[发明专利]替卡格雷的新型中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种替卡格雷新型中间体式（I）所示化合物及其制备方法；一种制备如式（I）所示的化合物的方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的适当盐与式（III）所示化合物进行取代反应：其中，R表示取代或未取代的苄基、苯甲酰基。本发明还公开了新型中间体式（I）所示化合物用于制备式（A）所示的替卡格雷化合物的方法，用本发明所提供的新型中间体制备替卡格雷的方法，反应时间短，后处理简便，产率高纯度高。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗血小板凝集药替卡格雷的新型中间体及其制备方法。

背景技术

美国专利US6251910和US6525060公开了一系列新的三唑并(4,5-D)嘧啶化合物，其中，替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。

替卡格雷化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式（A）所示:

美国专利US6525060首次报道了替卡格雷的制备方法，专利中所报道的制备方法需要使用危险和爆炸性试剂如DIBAL-H、NaH，以及昂贵的四氧化锇，后处理步骤需要用柱层析方法，不适合工业化生产；PCT申请WO2001092263报道了通过2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基｝-1-乙醇与4,6-二氯-2-（丙硫烷基）-5-嘧啶胺发生取代反应生成一种新型中间体[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-（丙硫基）-4-嘧啶基]氨基]四氢-2,2-二甲基-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇，新型中间体在适当酸和亚硝酸盐催化下发生环合反应，环合产物与（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺发生偶合反应，偶合产物在酸性条件下发生去保护反应得到式（A）所示的替卡格雷化合物。随后PCT申请WO2010030224报道了WO2001092263改进方法。用这种新型中间体制备替卡格雷的方法，涉及的取代反应、环合反应、偶合反应和去保护反应，所述的反应时间长，过程操作冗长而繁琐，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供一种用于制备替卡格雷的新型的中间体，所述新型的中间体为如式（I）所示的化合物：

其中R是羟基保护基，在一些实施例中R可以是取代或未取代的苄基、苯甲酰基或烷基,所述取代基可以选自烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、卤素、环烷基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、酰胺基、烷基羰基、巯基、烷基硫基的一个或多个；在一些实施例中R为苄基、苯甲酰基或对甲氧基苄基。

本发明另一方面提供新型中间体式（I）所示化合物的制备方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的适当盐与式（III）所示化合物进行取代反应：

其中，式（II）中的R具有和式（I）中相同的定义。