[发明专利]一种硼替佐米的制备方法

权利要求书

1.一种硼替佐米的制备方法，其包括如下步骤：

（1）将吡嗪-2-甲酸用溶剂溶解后，加入缩合剂，降温至0～5℃，滴加L-苯丙氨酸和缚酸剂的混合液，反应2～5小时，得到N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸；

（2）将N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸用溶剂溶解后，加入缩合剂，降温至-10～0℃，分别滴加(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐和缚酸剂，反应3-8小时，得到硼替佐米；

反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（1）和步骤（2）中的缩合剂分别独立地选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（1）和（2）中的缚酸剂分别独立的选自：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（1）和（2）中的溶剂分别独立的选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、正己烷、环己烷、苯或甲苯中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（1）中的L-苯丙氨酸、吡嗪-2-甲酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.2：1～2，步骤（2）中的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐、N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸、缩合剂及缚酸剂的摩尔比为：1：1～1.2：1～1.2：1～2。

6.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备方法为：以(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐为原料，与2-甲基丙烷硼酸反应，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐，该反应的方程式为：

其中，(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸频那醇酯盐酸盐与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1：2～3，反应温度为0～5℃。

7.根据权利要求1所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐的制备方法为：

步骤（i）：以3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺为原料，在缩合剂的作用下制备得到N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺；

步骤（ii）：以N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺及双[(-)蒎烷二醇]二硼酯为原料，在催化剂作用下反应得到（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

步骤（iii）：将（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸反应，得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸，经盐酸酸化后得到(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐；

其反应方程式为：

8.根据权利要求7所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（i）中所用的缩合剂为钛酸四丁酯、碳酸铯、钛酸四异丙酯中的任意一种，步骤（ii）中所用的催化剂为氯化亚铜、醋酸铜、1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜中的任意一种，其中，1,3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜的结构如下：

9.根据权利要求7所述的硼替佐米的制备方法，其特征是：步骤（i）中的3-甲基丁醛和叔丁基亚磺酰胺及缩合剂的摩尔比为1：1～1.2：0.1～0.3，步骤（ii）中的N-（叔丁基亚磺酰基）-3-甲基-1-丁基亚胺和双[(-)蒎烷二醇]二硼酯及催化剂的摩尔比为1：1～1.5：0.1～0.3，步骤（iii）中（1R）-（S）-蒎烷二醇-1-（叔丁基亚磺酰胺基）-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与2-甲基丙烷硼酸的摩尔比为1：2～3，反应温度为0～5℃。

10.一种用于制备硼替佐米的中间体，其具有如下结构：