[发明专利]一种硼替佐米的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种硼替佐米的制备方法。

背景技术

硼替佐米，化学名为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，结构式如下：

硼替佐米是由美国Millenium制药公司开发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。2003年FDA批准硼替佐米用于治疗具有进展性的多发性骨髓瘤患者，2006年批准其在套细胞淋巴瘤的使用，2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线药物。硼替佐米是首个用于临床研究的蛋白酶体抑制剂，在单独或联合其它药物时，显现出优越的抗肿瘤作用和用药的安全性，与许多药物合用呈协同或增敏作用。同时，硼替佐米在其它类型的浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，也被报道具有良好的疗效。

在现有的硼替佐米合成方法中，主要方法有两种：线性路线和汇聚路线。（1）线性路线中，手性的胺基硼酸酯片段和N端保护的L-苯丙氨酸首先缩合，得到肽片段，脱保护后，和吡嗪-2-甲酸片段缩合，完成硼替佐米骨架的构造，后经硼酸酯水解得到产品，常用的反应路线如下：

（2）汇聚路线中，吡嗪-2-甲酸片段首先和C端保护的L-苯丙氨酸缩合，再C端通过水解脱保护得到肽片段，进一步和手性的胺基硼酸酯片段进行缩合，完成硼替佐米骨架的构造，然后得到产品，常用的反应路线如下：

线性路线中，手性的胺基硼酸酯在合成早期引入，提高了终产品硼替佐米的成本；同时，由于硼酸片段易氧化，早期引入增加了硼酸片段参与反应的时间和提高了杂质生成的风险，不利于产品纯度的提高，也增加了后处理的难度和时间。

汇聚合成方法中，均采用吡嗪-2-甲酸片段和C端保护的L-苯丙氨酸缩合合成的关键中间体，然后C端进行脱保护反应得到相应的肽片段，如国际专利申请WO2009036281、WO2009004350等，在C端进行脱保护反应中，都需要使用LiOH、NaOH等强碱。这些碱的使用，不可避免的造成容易消旋的苯丙氨酸结构中手性部分的消旋，影响产品的纯度。同时，目前的合成方法中，硼替佐米的骨架构造完成后，硼酸酯水解采取两相反应，反应较慢、后处理两相都需要萃取，操作较为繁琐。

无论是线性路线还是汇聚路线，在最后一步反应中均需要脱除硼酸酯上的保护基，导致了生产周期的延长及成本的提高，并且会降低了产品的收率和纯度。因此，提供一种工艺操作简单、成本低、产品纯度高的硼替佐米的制备方法，对于硼替佐米药物的工业化生产具有非常重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的硼替佐米的制备方法，该方法大大提高了产品收率，制得的产品纯度高、成本低、操作方便，适于工业化生产。

一种硼替佐米的制备方法，其包括如下步骤：

（1）将L-苯丙氨酸与吡嗪-2-甲酸进行缩合反应，得到N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸；

（2）将(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐与N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸进行缩合反应，得到硼替佐米。

其反应流程为：

上述步骤（1）的操作条件为：将吡嗪-2-甲酸用溶剂溶解后，加入缩合剂，降温至0～5℃，滴加经溶剂溶解后的L-苯丙氨酸和缚酸剂的混合液，反应2～5小时。

上述步骤（2）的操作条件为：将N-（吡嗪-2-甲酰）-L-苯丙氨酸用溶剂溶解后，加入缩合剂，降温至-10～0℃，分别滴加经溶剂溶解后的(R)-1-氨基-3-甲基丁烷-1-硼酸盐酸盐和缚酸剂，反应3-8小时。

上述步骤（1）和步骤（2）中的缩合剂分别独立地选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑中的任意一种。

上述步骤（1）和（2）中的缚酸剂分别独立的选自：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉中的任意一种。

上述步骤（1）和（2）中的溶剂分别独立的选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、正己烷、环己烷、苯、甲苯。