[发明专利]作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物，其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与PI3K/mTOR相关的疾病，特别是PI3K/mTOR相关的癌症的用途。 

背景技术

在肿瘤的发生发展过程中，“PI3K(phosphatidylinositol3-kinase)-Akt(PKB,protein kinase B)-mTOR(mammalian target of rapamycin)”信号通路控制着众多的细胞生物学过程，包括肿瘤细胞凋亡、转录、翻译、代谢、血管新生以及细胞周期的调控。该信号通路的过度活化会扰乱细胞的生长和存活，导致肿瘤细胞增殖加快、恶性转移以及产生常见的药物抗性。阻断“PI3K-Akt-mTOR”信号通路能抑制肿瘤细胞生长甚至促进肿瘤细胞凋亡。因此，这条通路是新型抗肿瘤药物研发的热门靶点。（Nature Reviews Drug Discovery2009,8,627-644）。 

PI3K是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羟基磷酸化而介导下游信号通路的活化。PI3K可分为I型、II型和III型。研究表明，I型PI3K在多种人类肿瘤中过表达、活化或突变，与癌症的发生、发展密切相关。I型PI3K主要包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四种亚型，其中PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ属于IA型激酶，从受体型酪氨酸激酶（RTK）、G-蛋白偶联受体等传递信号；PI3Kγ为IB型激酶，仅从G-蛋白偶联受体（GPCR）传递信号。（Nature Reviews Cancer2008,8,665-669） 

在“PI3K-Akt-mTOR”信号通路中，mTOR作为PI3K的下游信号分子，是Akt的重要底物之一。mTOR是丝/苏氨酸激酶，抑制该信号分子已被证实可产生抑制肿瘤细胞增殖的作用。Sirolimus、Everolimus、Temsirolimus等作用于mTOR的雷帕霉素类化合物已经作为药物上市，因此mTOR已被确认是治疗肿瘤的有效靶点。（Nature Reviews Cancer2006,6,729-734） 

目前，PI3K抑制剂或PI3K/mTOR双重抑制剂已经被证实可以抑制肿瘤生长，多种PI3K抑制剂或PI3K/mTOR双重抑制剂已经进入临床研究。（Anticancer Research2012,32, 2463-2470） 

本发明将提供结构新颖、生物活性强的PI3K/mTOR抑制剂，对这类化合物的深入研究，有可能获得不同于现有临床研究化合物特点的新颖抗肿瘤药物。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一是提供一种作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物。 

本发明所要解决的技术问题之二是提供一种制备作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物的方法。 

本发明所要解决的技术问题之三是提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物的药物组合物。 

本发明所要解决的技术问题之四是提供含有作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物的药物组合物的应用。 

作为本发明第一方面的一种作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物，为具有以下通式（IA）或（IB）的化合物： 

其中， 

R¹选自氢、卤素、烷基、烷氧基、胺基，或与R2形成并环； 

R²选自氢、胺基、磺酰胺基、磺酰脲基、烷基、烷氧基，或与R1形成并环； 

R³选自氢、C₁-C₆烷基； 

R⁴选自氢、胺基、酰胺基或磺酰胺基； 

R⁵选自氢、卤素、烷基或烷氧基。 

并且，R¹～R⁵中所述的烷基、烷氧基、胺基、酰胺基、脲基、磺酰胺基、磺酰脲基均可被一个或多个基团任选地取代，这些基团包括烷基、烯基、炔基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、胺基、氰基、硝基、羧基、酯基、胺甲酰基、磺酰基或磺酰胺基。 

在本发明的一些实施方案中，R¹选自氯，甲氧基或与R²并为苯环。 

在本发明的一些实施方案中，R²选自磺酰胺基、磺酰脲基或与R¹并为苯环。