[发明专利]哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法

说明书

本发明公开了哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法。本发明提供了一种哌甲酯的制备方法，其为如下任一方法：方法1，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物4与氨基脱保护试剂进行脱除氨基保护基的反应，得到哌甲酯5即可；方法2，其包括以下步骤：在碱的作用下，将化合物11进行分子内亲核取代反应得到哌甲酯5即可；方法3，其包括以下步骤：在密闭体系中，溶剂中，钯碳或者氢氧化钯碳催化的条件下，将化合物9与氢气进行反应，得到哌甲酯5即可。本发明的合成方法，步骤较短，原料廉价易得，产品收率高，手性纯度好，生产成本低，原子经济性好，适合于工业化生产。

技术领域

哌甲酯、右哌甲酯的制备方法、其中间体及制备方法。

背景技术

哌甲酯(Methylphenidate)，又称利他林(Ritalin)，是一种人工合成药，其化学结构与交感胺类药物苯丙胺相似，具有兴奋精神、减轻疲乏、活跃情绪、消除困意及缓解抑郁症状的作用。

哌甲酯类化合物是一类中枢神经系统兴奋剂，其药用价值却主要在于治疗儿童注意力缺乏或者多动综合征(Attention-deficit hyperactivity disorder,ADHD)。(Deutsch,H.M.；Shi,Q.；Gruszecka-Kowalik,E.；Schweri,M.M.Journal of MedicinalChemistry 1996,39,1201.)此外也有报道哌甲酯的某些衍生物可以有效治疗注意力障碍以及其他一些神经疾病。(Jerome B.Zeldis,H.F.,Vikram Khetani US6486177 2001.)

哌甲酯类化合物分子内含有2个手性中心，因此存在4种异构体(1-4)

临床研究表明，只有threo-构型的一对对映异构体1，2对上述的疾病有治疗作用，而其中(2R,2’R-(+)-哌甲酯，d-threo-methylphenidate)在临床表现为其对映异构体5～38倍。因此，单一地合成或者分离到特定的这一种单体，对于这种药物的推广和应用具有重要意义。

据报道，在美国哌甲酯类药物是应用最广泛的面向儿童的治疗精神异常的药物。(Axten,J.M.；Krim,L.；Kung,H.F.；Winkler,J.D.The Journal of Organic Chemistry1998,63,9628.)药物盐酸右哌甲酯由Celgene公司研制,授权给诺华(Novartis)制药公司，并于2002年1月首次在美国上市，商品名为Focalin。2008年，FDA批准了诺华制药公司(Novartis)出品的盐酸右哌甲酯缓释胶囊(Focalin XR)上市，其起效时间更短(30min)，控制症状时间更长(12h)，将这类药物的发展推向了一个新的高度。综上，盐酸右哌甲酯作为一种高效的中枢神经药物具有广阔的发展前景和巨大的商业价值，但目前其专利权属在外国大型制药公司名下。

哌甲酯化合物最早是由Panizzon等人在1944年合成得到(Panizzon,L.HelveticaChimica Acta 1944,27,1748.)，但当时只是得到了四种异构体[(±)-erythro/(±)-threo]的混合物，并于1950年以商品名Ritalin在美国上市，目前此类药物销售额仍为世界前列。

自从美国食品与药品安全局(FDA)提出凡是存在对映异构体的药物在其批准上市前，需要申报每一组异构体临床表现的完整数据之后，人们开始更为关注如何手性合成单一光学纯的药物分子，针对d-threo-哌甲酯的合成与拆分的研究也逐渐丰富起来，分析它们的优缺点对于新工艺路线的设计和评估具有重要意义。制备d-threo-哌甲酯单体的方法主要分为两大类：拆分方法和非拆分方法。

1拆分方法

1.1用酒石酸及其衍生物的进行化学拆分的方法