[发明专利]一种新型抗糖尿病的药物

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药工程领域，具体涉及一种针对糖尿病的新型化学药物及其设计方法。 

背景技术

糖尿病是血中胰岛素绝对或相对不足，导致血糖过高，出现糖尿，进而引起脂肪和蛋白质代谢紊乱，是一种常见的内分泌代谢性疾病。糖尿病主要分为I 型糖尿病和II 型糖尿病，I 型是由于胰岛β细胞不能产生足够的胰岛素（胰岛素绝对缺乏）所致，II 型是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗（胰岛素相对缺乏）所致。在糖尿病患者中，90-95%为II 型糖尿病。随着人们生活水平的提高该病变成了常见病和多发病，而且发病年龄也从中老年人向青年人甚至是青少年蔓延。 

对于最常见的糖尿病（II 型糖尿病）主要通过长期服用抗糖尿病药物进行治疗。目前，市场上已经有多种针对各种药物靶点的抗糖尿病化学药物和中药等。但是，对于糖尿病治疗的效果仍然不是十分理想。究其原因，“胰岛素抵抗”是罪魁祸首。因此，寻找到新型药物靶点来改变抗糖尿病药物在“胰岛素抵抗方面”的问题尤其重要。口服抗糖尿病药物作用机制多种多样，但是临床上还没有一种药物是基于通过控制身体能量摄入和能量消耗的“能量平衡”达到治疗糖尿病的目的。体内贮存的能量不仅能被肠和肌肉消耗掉，而且可以在肾里通过尿排出多余的糖。因此，采用类似运动方式或生活方式调节体内能量平衡的策略是可行的。如果有药物能够刺激尿糖的排出从而影响“能量平衡”，使平衡朝着能量消耗的方向移动，从而达到降低体内血糖的目的，即有可能给II 型糖尿病患者提供一种新的药物治疗手段，从而有效改善抗糖尿病药物“胰岛素抵抗”的尴尬局面。 

在人体内，葡萄糖无法自由通过细胞膜的脂质双层结构，必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白。研究表明，在肾脏，葡萄糖可以自由地从肾小球滤过，但是基本在近曲小管主动转运（能量消耗过程）而重吸收。钠-葡萄糖协同转运蛋白在葡萄糖的重吸收中起最主要的作用，其中钠-葡萄糖协同转运蛋白2转运肾脏重吸收葡萄糖的90%，而钠-葡萄糖协同转运蛋白1 转运其余的10%。所以，钠-葡萄糖协同转运蛋白的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收，从而影响“能量平衡”使平衡朝着能量消耗的方向移动，从而达到降低血糖的目的。 

美国ISIS 制药利用一种全新的化学药物设计方法——反义药物化学，开发了新型的钠-葡糖协同转运蛋白2抑制剂ISIS-388626（美国专利号US20120196921A1），它可以通过特异性抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2 的表达水平来抑制其功能。尽管ISIS-388626 由于“反义药物设计”的特点，使药物的特异性更强，副作用减少，但是由于该类药物的自身特点，其药物作用强度明显低于传统化学药物。 

发明内容

本发明针对上述不足，提供了一种新型抗糖尿病药物，该药物不仅特异性强，还能高效发挥药效，从而发挥有效降低血糖的作用。 

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

本发明通过“反义化学药物设计”方法找到作用肾脏-糖转运协同蛋白的先导化合物，其实能特异性与肾脏钠-葡萄糖协同转运蛋白1和钠-葡萄糖协同转运蛋白2相同药物靶点的基因序列RNA酶H形成复合体的核酸序列。

上述先导化合物的基因序列选自以下之一： 

(1) CCCATCTCTGGTGCC

(2) CGGCCACCACACCAT

(3) CACGGGTGCAAACAG

(4) GAGGCGGATGCGGCG

(5) GGAGAGCACAGACAG

(6) CCGAGGAGCAGCGCG

(7) GGTCGCTGCACCAGT

(8) GCCAGGCAGCGCTGC

(9) CAGGCACCACGCAGG

(10)GGTAGGGATGTTGGA

本发明提供的一种新型抗糖尿病的药物，其核心结构是上述所说先导化合物。

上述抗糖尿病的药物，还包括先导化合物的修饰物。 

上述先导化合物的修饰物是对先导化合物两端去氧化修饰或两端甲基化修饰形成的具有两端封闭的“套索”结构。 

上述“套索”结构的形式是：5个被修饰的碱基-5个未被修饰的碱基-5个被修饰的碱基、4个被修饰的碱基-5个未被修饰的碱基-6个被修饰的碱基或6个被修饰的碱基-5个未被修饰的碱基-4个被修饰的碱基。 

在上述抗糖尿病药物中先导化合物：修饰后的化合物的物质的量比为1:100~1:10。 

优选，在上述抗糖尿病药物中先导化合物：修饰后的化合物的物质的量为1：20。