[发明专利]奈莫司他的制药用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及奈莫司他在制备脊髓损伤的药物中的用途。

背景技术

奈莫司他（nafamostat）为人工合成的丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，具有抗凝、抗纤维蛋白溶酶和抗血小板聚集的作用，其对胰蛋白酶、激肽释放酶（血管舒缓素）、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶以及补体系统经典途径的CL-r、CL-s等胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶具有很强的选择性抑制作用。奈莫司他可以抑制炎症介质IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β及NOS的产生，目前临床上主要用于急性胰腺炎的治疗。而关于奈莫司他对于除胰腺之外的器官的炎症反应的抑制作用还有待于进一步研究。

由各类事故引发的急性脊髓损伤（Spinal cord injury，SCI）的发生率近年来逐年增高，已成为骨科临床的常见病。对其发病机制的研究表明，脊髓损伤主要是由两种机制引起：原发性损伤（损害、出血等）和继发性损伤（炎性反应、缺血再灌注、细胞因子等）。原发性损伤被动地发生在损伤后短时间内（一般认为4小时内），且产生的神经损害是不可逆的，而脊髓继发性损伤是一种细胞和分子水平的主动调节过程，具有可逆性且可被调控。脊髓损伤后，脊髓组织周围可以招募一系列免疫活性细胞，包括中性粒细胞、激活的巨噬细胞等，这些细胞可以产生许多前炎症趋化因子/细胞因子，如TNFα、IL-1β、蛋白激酶（类胰蛋白酶、基质金属蛋白酶和弹性蛋白酶等）以及由中性粒细胞氧化爆发反应产生的自由基，从而加重了脊髓的损伤。急性期剧烈的炎性反应导致大量的细胞凋亡，最终导致局部空洞的产生。在慢性期，由于胶质细胞的迁移增殖修复空洞缺损而最终形成胶质瘢痕。胶质瘢痕阻碍了再生轴突向远端的延伸，最终严重影响远期的功能恢复。

发明内容

针对上述问题，本发明的主要目的在于提供一种奈莫司他在制备用于治疗脊髓损伤的药物中的用途。本发明将奈莫司他应用于脊髓损伤的治疗干预，以抑制脊髓损伤局部剧烈的酶促炎性反应，减轻脊髓的继发性损伤，从而促进损伤后的功能恢复。

为达到上述目的，本发明提供一种奈莫司他在制备用于治疗脊髓损伤的药物中的用途。

进一步地，所述奈莫司他用于制备治疗急性脊髓损伤的药物。

进一步地，所述奈莫司他的给药剂量为成人0.2mg/kg体重。

进一步地，所述药物包含奈莫司他和药学上可接受的辅料。

进一步地，所述药物为适于静脉全身给药的药物剂型。

进一步地，所述药物为冻干粉或针剂。

进一步地，所述药物的给药时间范围为脊髓损伤后8小时至24小时内。

进一步地，所述药物的给药时间范围为脊髓损伤后8小时内。

进一步地，所述脊髓损伤为由（例如车祸或坠落等外伤所致的）脊柱骨折或脱位引起的急性脊髓损伤。

进一步地，所述脊髓损伤的症状包括感觉过敏或丧失、肌力降低或瘫痪、或大小便自主控制障碍。

本发明通过对脊髓损伤造模动物的试验治疗，发现奈莫司他能够降低细胞的凋亡，促进神经元的存活，抑制胶质瘢痕的形成，并显著提高治疗后动物的BBB评分，表明奈莫司他对于脊髓损伤后的运动功能恢复具有显著的促进作用。

本发明将奈莫司他作为一种蛋白酶抑制剂治疗脊髓损伤，与目前临床上用于治疗脊髓损伤的常用药物甲强龙相比，给药窗口更宽，治疗效果更加持久，远期效果更好。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1示出了采用BBB评分法分析损伤后8小时给药的大鼠治疗后运动功能的恢复情况；

图2示出了采用TUNEL染色观察损伤后8小时给药的大鼠损伤局部的细胞凋亡情况；

图3示出了采用NF200染色观察损伤后8小时给药的大鼠损伤局部神经元的数量；

图4显示了采用GFAP染色观察损伤后8小时给药的大鼠损伤局部慢性期胶质瘢痕的形成情况；

图5示出了采用NF200染色观察不同时间给药的大鼠脊髓内神经元的数量；

图6示出了采用GFAP染色观察不同时间给药的大鼠损伤局部慢性期胶质瘢痕的形成情况；

图7示出了采用不同浓度奈莫司他治疗大鼠的BBB评分。

其中图1-7中，*表示与对照组相比较，差异具有统计学意义，p<0.05；**表示与对照组相比较，差异具有统计学意义，p<0.001；#表示与相同给药时间的甲强龙治疗组相比较，差异具有统计学意义，p<0.05；##表示与相同给药时间的甲强龙治疗组相比较，差异具有统计学意义，p<0.001。