[发明专利]羟戊基苯甲酸盐注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐的注射剂及其制备方法。 

背景技术

脑卒中（中风）为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症，分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，而且在存活下来的中风患者中，绝大多数都留有偏瘫、失语等后遗症，从而对社会及家庭造成极严重的负担。因此对脑卒中的防治为全社会所关注。 

2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐（简称羟戊基苯甲酸盐，式Ⅰ）系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的新药（中国专利ZL01109795.7），现药物及专利所有权已转让给云南昊邦制药有限公司。适用于急性缺血性脑卒中的治疗。 

（Ⅰ）2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐 

其中，M是一价金属离子，其为钾离子、钠离子或锂离子；或是二价金属离子，其为钙离子、镁离子或锌离子，其中n=1，或n=2。 

羟戊基苯甲酸盐在体内主要通过胃酸和血浆内生物酶转换成脑卒中新药3-正丁基苯酞（式Ⅱ）发挥药理作用。临床前药代动力学研究显示羟戊基苯甲酸盐无论静脉或口服在体内均能迅速和完全地转化为丁基苯酞。 

（Ⅱ）3-正丁基苯酞 

丁基苯酞为淡黄色油状物，而羟戊基苯甲酸盐为易溶于水的结晶固体。由于理化性质的改善，羟戊基苯甲酸盐克服了丁基苯酞存在的不足，扩大了适应症，提高了疗效，增加了治疗急性缺血性脑卒中药物的新品种。临床前药效学研究证实羟戊基苯甲酸盐为多靶点的抗急性缺血性脑卒中的神经保护剂，具有扩张血管，增加脑血流量，减少脑梗塞体积，抗血小板聚集、抗血栓形成，保护线粒体功能和抗凋亡的作用，从而在多个靶点改善神经功能。 

同时，由于理化性质的改善，羟戊基苯甲酸盐易于大量纯化生产，也为制备口服固体制剂和注射剂或冻干剂提供了便利。 

中国专利ZL01109795.7描述了2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为用于预防和治疗心、脑缺血性疾病，心、脑动脉阻塞，改善心、脑微循环障碍等疾病的药物，其可以含有药学上可接授的常规药物载体，如：淀粉、蔗糖、碳酸钙、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物等，优选制成片剂、胶囊剂、注射液和冻干剂。各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。在实施实例中还描述了以2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为活性成分，用适量氢氧化钠将pH值调至8.5～9.5，制成注射液或冻干剂。该专利实施例16制备的注射液产品出现杂质增加、变色、萎缩、复溶性差，实施例17其冻干粉针剂中没有赋型剂，冻干后外观均不成型。中国专利CN1594270A实施实例中描述了以左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐为活性成分，用适量氢氧化钠将pH值调至7.5～9.5，添加氯化钠或甘露醇作为等渗调节剂或赋形剂。按照该实施例中的组方制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐冻干粉针剂，依然稳定性差，产品出现变色、萎缩，不能得到适合于注射用的药用制剂产品。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂，该注射剂稳定性好，安全可靠。 

本发明的另一目的在于提供一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂的制备方法，本制备方法不需要特殊的设备，易于工业化生产。 

羟戊基苯甲酸盐注射剂制备时进行了大量的组方筛选，均出现杂质增加、变色、萎缩、复溶性差，始终难以解决该技术问题。根据常识，注射液的pH值不能超过人的生理耐受范围，一般pH值可在4～9，小量静脉注射液pH值可放宽至3～9.5。未受任何理论的指导，研究者意外地发现，采用pH值调节剂控制羟戊基苯甲酸盐溶液pH值范围10.5～13.0时，羟戊基苯甲酸盐的注射剂表现明显的稳定性，并且其溶血、剌激、过敏性试验均符合注射液的临床要求。 

本发明所述的羟戊基苯甲酸盐指2-（α-羟基戊基）苯甲酸的盐，具体包括钾盐、钠盐、锂盐或钙盐、镁盐、锌盐等形式，结构式如下所示，其中钾盐用于药用为最优。 

2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐 

其中，M是一价金属离子，其为钾离子、钠离子或锂离子；或是二价金属离子，其为钙离子、镁离子或锌离子，其中n=1，或n=2。 

本发明提供一种羟戊基苯甲酸盐的注射剂，该注射剂包括： 

a）、2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐； 

b）、pH值调节剂，pH值调节剂用量足以使注射剂pH值范围：10.0～13.0；和 

c）、水。