[发明专利]一种药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术

脑卒中（中风）为脑血管阻塞或破裂引起脑部血流受阻所致病症，分缺血性脑卒中和出血性脑卒中。脑卒中不但以高发病率、高死亡率、高致残率危害人民健康，而且在存活下来的中风患者中，绝大多数都留有偏瘫、失语等后遗症，从而对社会及家庭造成极严重的负担。因此对脑卒中的防治为全社会所关注。

2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐（简称羟戊基苯甲酸盐，式Ⅰ）系中国医学科学院药物研究所研制的具有自主知识产权的新药（专利ZL01109795.7），现药物及专利所有权已转让给云南昊邦制药有限公司。适用于急性缺血性脑卒中的治疗。

（Ⅰ）2-（ɑ-羟基戊基）苯甲酸盐

其中，M是一价金属离子，其为钾离子、钠离子或锂离子；或是二价金属离子，其为钙离子、镁离子或锌离子，其中n=1，或n=2。

羟戊基苯甲酸盐在体内主要通过胃酸和血浆内生物酶转换成脑卒中新药3-正丁基苯酞（式Ⅱ）发挥药理作用。临床前药代动力学研究显示羟戊基苯甲酸盐无论静脉或口服在体内均能迅速和完全地转化为丁基苯酞。

（Ⅱ）3-正丁基苯酞

丁基苯酞为油状物，羟戊基苯甲酸盐为易溶于水的白色或类白色粉末。由于理化性质的改善，羟戊基苯甲酸盐克服了丁基苯酞存在的不足，扩大了适应症，提高了疗效，增加了治疗急性缺血性脑卒中药物的新品种。临床前药效学研究证实羟戊基苯甲酸盐为多靶点的抗急性缺血性脑卒中的神经保护剂，具有扩张血管，增加脑血流量，减少脑梗塞体积，抗血小板聚集、抗血栓形成，保护线粒体功能和抗凋亡的作用，从而在多个靶点改善神经功能。同时，由于理化性质的改善，羟戊基苯甲酸盐易于大量纯化生产，也为制备口服固体制剂和注射剂或冻干剂提供了便利。

CN1243541C公开了一种2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途。说明书公开2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐可以含有各种常规药物载体，制成片剂、胶囊剂和注射剂，载体包括淀粉、蔗糖、碳酸钙、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物等。根据其实施例制备的片剂置室温下放置，一段时间后均出现变色、油斑等问题。

CN1594270A公开了左旋2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法，按照该专利说明书实施例公开的片剂等固体制剂的制备方法制备2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐片剂，依然存在片剂置室温下放置一段时间后均出现变色、油斑等问题。

本发明研究中查询与羟戊基苯甲酸钠盐有类似结构的阿司匹林制剂，如（1）西北药学杂志2011年6月第26卷第3期，姜丰艳等报道阿司匹林片成型工艺研究，研究确定的最佳成型工艺为：阿司匹林0.1g，钠基膨润土0.25g和枸橼酸0.001g，混匀后用乙醇制软材，20目筛制粒，50℃干燥，加入质量分数0.4微粉硅胶，压片，其辅料用量约为总量的72%。（2）亚太传统医药杂志2011年6月第7卷第6期，王爱华、杜霞报道阿司匹林口腔崩解片的制备工艺研究，阿司匹林口腔崩解片的制法为：称取处方量的阿司匹林、乳糖、碳酸氢钠和内加PVPP，加入处方浓度的PVP乙醇溶液，制湿颗粒。在55℃干燥箱中干燥30min，用20目筛整粒。加入柠檬酸、阿斯巴甜、滑石粉和剩余PVPP，混合均匀后压片。研究结果认为崩解剂MCC与L-HPC的总用量约在35%左右时其崩解效果最好。参考阿司匹林片的制备工艺，依然无法解决2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐口服固体制剂室温下放置出现变色、油斑等问题

发明内容

本发明的目的在于提供一种含羟戊基苯甲酸盐的口服固体制剂，该制剂稳定性好，安全可靠。

本发明的目的在于提供一种羟戊基苯甲酸盐的口服固体制剂，该制剂稳定性好，安全可靠。

本发明的另一目的在于提供上述含羟戊基苯甲酸盐的口服固体制剂的制备方法，本制备方法不需要特殊的设备，易于工业化生产。

本发明研究者对羟戊基苯甲酸盐固体制剂制备用的辅料进行了大量筛选研究，羟戊基苯甲酸盐分别与各辅料混合进行研究，室温长期放置均出现杂质增加、变色、油斑等质量不稳定状况。经过辅料的组方筛选研究，始终难以解决该技术问题。在未受任何理论的指导下，并且违背口服固体制剂常规制备方法，研究者意外地发现，控制羟戊基苯甲酸盐的辅料加入量是解决该制剂稳定的关键因素。

为制备得到稳定的含羟戊基苯甲酸盐的供口服制剂产品，本发明的技术方案为：

一种药物组合物，该组合物由活性成分2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及辅料组成，其中辅料用量不超过药物组合物重量的15%，辅料包括粘合剂。