[发明专利]一种高纯度盐酸法舒地尔半水合物的制备方法有效
申请号: | 201310381958.5 | 申请日: | 2013-08-28 |
公开(公告)号: | CN103450157A | 公开(公告)日: | 2013-12-18 |
发明(设计)人: | 吴标;凌林;应阳;戴根来 | 申请(专利权)人: | 合肥久诺医药科技有限公司 |
主分类号: | C07D401/12 | 分类号: | C07D401/12 |
代理公司: | 安徽省合肥新安专利代理有限责任公司 34101 | 代理人: | 吴启运 |
地址: | 230088 安徽省合肥市高*** | 国省代码: | 安徽;34 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 纯度 盐酸 水合物 制备 方法 | ||
一、技术领域
本发明涉及一种精细化学品的制备方法,特别是一种药品的制备方法,具体地说是一种血管扩张药盐酸法舒地尔半水合物的制备方法。
二、背景技术
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)是日本旭化成公司开发的一种Rho激酶抑制剂,其作用特点在于能选择性扩张痉挛的脑血管,改善脑缺血症状及伴随的神经元损伤。
现有专利公开了盐酸法舒地尔有三种晶型:盐酸法舒地尔无水物(US4678783)、盐酸法舒地尔半水合物及三水合物(US5942505)。盐酸法舒地尔无水物及三水合物均不稳定,在空气中均会缓慢变成稳定的半水合物。目前上市的为盐酸法舒地尔无水物和半水合物。US5942505公开的数据表明用盐酸法舒地尔半水合物和无水物压片,半水合物压片所需压力低,成形性更好。另外,专利US5942505通过红外分析、X-衍射分析及热重分析对盐酸法舒地尔半水合物和无水物进行了比较,为半水合物和无水物的结构鉴别提供了依据。
盐酸法舒地尔的合成专利较多,如:US4678783、CN101092413A、CN102020636A等,合成的路线如下:
一共四步反应,分五步操作,以5-异喹啉磺酸(式I)为原料,经羧酸卤置换、碱化中和、缩合、柱分离纯化及成盐五步操作。
在法舒地尔碱(式III)合成中,5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(式II)直接投料会增加反应原料高哌嗪的消耗(US5942505、CN10344403),成本高。因此,现有专利(如:CN102020635A、CN102070612A等)均采用先在水中碱化中和酸,再加二氯甲烷萃取,以萃取液直接进行缩合反应。碱化分离操作引入了自由水,易使5-异喹啉磺酰氯(式V)水解,CN102020636虽加干燥剂处理,但在缩合投料过程中仍需要在短时间内完成,并且缩合反应产热剧烈,快速投料易生成二聚物杂质及色素,产物需要柱分离脱色除杂,操作较繁琐,生产规模难以提高。
产物(VI)为盐酸法舒地尔的无水物,是由反应合成的水合物经干燥除水后制得。US5942505中公开了盐酸法舒地尔水合物的制备方法,是将盐酸法舒地尔在水中的结晶水合物,经25℃干燥6小时,得盐酸法舒地尔三水合物,再经过25℃(湿度75%)干燥10小时,制得盐酸法舒地尔半水合物(含水量在2.5~3.1%),此操作过程比较繁琐。CN102020635A采用甲醇、甲醇/乙醇、甲醇/丙酮、甲醇/乙腈或甲醇/四氢呋喃结晶法制得盐酸法舒地尔半水合物,此法成盐溶液pH值控制较低(pH4~5),易生成法舒地尔二盐酸化物,需要浓缩除酸,操作亦较繁琐。
三、发明内容
本发明旨在获得高纯度原料药盐酸法舒地尔半水合物,所要解决的技术问题是通过改进的工艺直接获得高纯度的盐酸法舒地尔半水合物。
为解决上述技术问题,本发明提供一种盐酸法舒地尔半水合物的制备方法,以5-异喹啉磺酰氯盐酸盐为起始原料,经缩合、成盐和析晶,得到高纯度盐酸法舒地尔半水合物。本发明通过以下技术方案来实现:
向二氯甲烷中,投入缚酸剂和高哌嗪,控温0℃以下,缓慢连续投入5-异喹啉磺酰氯盐酸盐(式II),投料完毕,于0~15℃搅拌2~3小时;反应液用等体积的水洗涤至少一次;取有机层,用等体积的0.2mol/L盐酸溶液萃取一次;取酸水层,用等体积的二氯甲烷洗涤至少一次;取酸水层,用氢氧化钠溶液调pH至9.5-10.5,用等体积的二氯甲烷萃取至少一次,收集有机层,加无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,得糖浆状法舒地尔碱(式III),加甲醇-水溶解,用盐酸调节溶液的pH至5.9~6.1,再加沉淀剂析晶,过滤,所得晶体于60~80℃减压干燥不少于8小时,即得盐酸法舒地尔半水合物(式IV)。
所述的缚酸剂选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯,优选碳酸钾。
所述的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与高哌嗪的质量比为1:1~2;所述的5-异喹啉磺酰氯盐酸盐与缚酸剂的摩尔比为1:0.5~1.5。
所述的甲醇-水的体积比为1:0.2~1。
所述的沉淀剂选自四氢呋喃、丙酮、乙二醇二甲醚中的一种或一种以上组合物。
本发明中盐酸法舒地尔的具体合成路线可用如下化学反应过程表示:
本发明制得的盐酸法舒地尔半水合物粉末X-衍射数据(2θ)为:8.4、12.4、14.0、16.2、16.8、18.2、19.6、22.4和25.6,与现有专利US5942505及CN102020635A公开的盐酸法舒地尔半水合物数据比较,具有一致的特征(图1)。
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