[发明专利]一种环丙基-2-溴-2-（2-氟苯基）乙酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种药物中间体的制备方法，更具体涉及一种普拉格雷中间体环丙基-2-溴-2-（2-氟苯基）乙酮的制备方法。

背景技术

目前心血管疾病发病率呈逐年上升的趋势，已严重威胁到人类的健康，是导致残疾和死亡的严重疾病之一。普拉格雷是由日本制药商第一制药三共公司(Daiichi Sankyo)和礼来公司联合开发的抗凝新药，作为新一代血小板二磷酸腺苷受体抑制剂，具有比氯吡格雷更好的抗凝血效果，见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。

普拉格雷的化学名称是：2-乙酰氧基-5-（α-环丙羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如下：

目前有关普拉格雷的制备方法主要有EP192535，EP542411，US4740510，US5288726，US5874581，WO04098713，CN101250193，CN92111584，CN10117743，CN102219792A，CN101948479A等。在这些所有公开的方法中，均显示环丙基-2-溴-2-（2-氟苯基）乙酮是合成普拉格雷的重要中间体，其结构式如下：

该重要中间体的合成方法有以下方法：

方法一：日本专利WO2008108291A1和欧洲专利EP0542411及美国专利US5288726等公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下：

该方法是以邻氟苄溴为起始原料，将其与环丙腈发生格式反应得到环丙酮化合物，再在羰基上的邻位引入一个卤原子。该工艺需要在无水条件下进行，同时使用无水乙醚做溶剂，乙醚沸点低易挥发，危险性增大，反应条件较为苛刻，且收率不高不易于工业化生产。

方法二：专利WO2011042918A2公开了一种普拉格雷中间体的合成方法，其合成线路如下：

该方法是采用2-(2-氟苯基)乙酸为原料，DCC作为活化剂，经酰胺化，格式反应后得到环丙基-2-氟苄基酮，在和溴化试剂反应转化为1-环丙基羰基-2-氟苄基卤素。该方法所得产物复杂，后处理困难，而且产率不高。

鉴于普拉格雷良好的药用市场前景，因此需要开发一种新的制备普拉格雷中间体的制备方法，为改善普拉格雷的合成方法提供保证。

发明内容

为了克服上述制备方法中原料不易的、反应条件苛刻的缺陷，本发明提供了一种新的普拉格雷中间体环丙基-2-溴-2-（2-氟苯基）乙酮的制备方法。

其步骤为：以2-氟苯乙酸酯（Ⅰ）起始原料，和环丙甲酰氯（Ⅱ）发生酰化反应、然后水解制得环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮（Ⅲ），再与溴化剂（Ⅳ）发生卤代反应制得环丙基-2-溴-2-（2-氟苯基）乙酮（Ⅴ）。

具体步骤如下：

步骤一：2-氟苯乙酸酯（Ⅰ）和环丙甲酰氯（Ⅱ）在碱性条件下发生酰化反应、水解脱羧制得环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮（Ⅲ），该步骤反应所用的溶剂为二硫化碳、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1.4-二氧六环，

其中R代表烷基；

步骤二：化合物（Ⅲ）和溴化剂（Ⅳ）按一定的摩尔比在引发剂作用下发生卤代反应制得环丙基-2-溴-2-（2-氟苯基）乙酮（Ⅴ），该步骤反应所用的溶剂为环己烷、四氯化碳、无水乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、1.4-二氧六环、甲醇、乙醇一种或几种的混合物。

上述步骤一中，所述的R优选1～4个碳原子的烷基，更优选的是甲基或乙基。

上述步骤一中，所述的摩尔比为2-氟苯乙酸酯（Ⅰ）:环丙甲酰氯（Ⅱ）﹦1.0～1.3:1，更优选的是，2-氟苯乙酸酯（Ⅰ）:环丙甲酰氯（Ⅱ）﹦1.0～1.1:1。

上述步骤一反应所用的溶剂优选的是，1.4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。

上述步骤一所要求的碱性条件优选的是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶等；更优选的是，吡啶、三乙胺。且其用量为化合物（Ⅰ）摩尔量的1～1.5倍。

上述步骤一的反应温度为30～80℃，优选的是，50～80℃，反应时间为3～8小时。