[发明专利]一种舒巴坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学药品的制备,特别是涉及一种新的舒巴坦的制备方法,属于药物及化工合成技术领域。

背景技术

舒巴坦（sulbactam），又称舒巴坦酸，化学名为：(2R,5R)-3,3-二甲基-4,4,7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，分子式：C₆H₁₁NO₅S,分子量：233.24。

舒巴坦钠，是舒巴坦的钠盐，是一种白色或类白色结晶性粉末；微有特臭，味微苦；在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮或乙酸乙酯中几乎不溶。

舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌（除绿脓杆菌外）所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用。单独应用对淋球菌和脑膜炎球菌的周围感染有效；舒巴坦钠与青霉素类和头孢菌素类联合，在较低浓度就可产生明显协同作用，用于治疗敏感菌所致的尿路感染，肺部感染，支气管感染，耳鼻喉科感染，腹腔和盆腔感染、胆道感染、败血症、皮肤软组织感染等。

舒巴坦通常以6-APA为原料，在酸性条件下，以溴素为溴化剂，进行双溴代化反应，然后经高锰酸钾氧化、再还原剂还原脱溴，经三步反应得到。

现有的以6-APA为主要原料制备舒巴坦的三步反应过程中的第三步反应——二溴青霉烷砜酸还原脱溴制备舒巴坦的合成技术方法中，存在如下不足：

（1）现有技术主要采用锌粉或镁粉为还原剂进行脱溴（US4554104，EP92286），在生产过程中要求锌粉或镁粉有较高的纯度，同时，尚需对锌粉或镁粉的表面进行酸洗纯化，以保证产物的质量，现有技术增加了工艺复杂程度，反应过程稳定性差，产品收率低。此外产品中不可避免的含有微量的锌或镁元素，产品在进行纯度检验时，难以达到中华人民共和国2010药典要求。

（2）文献报道二溴青霉烷砜酸还原脱溴制备舒巴坦第二种方法是采用兰尼镍为催化剂进行催化氢化还原脱溴（中国专利201110375146.0）。该方法的缺憾在于催化氢化兰尼镍的活性低，需要在反应压力高达7Mpa以上才能进行。对设备要求高，工艺过程复杂，投资大，无形中增加了成本。

（3）文献报道二溴青霉烷砜酸还原脱溴制备舒巴坦另一种方法是采用钯碳为催化剂进行催化氢化还原脱溴（中国专利200510102131.1）。该方法的缺憾在于催化氢化钯碳的活性低，对设备要求高，工艺过程复杂，成本高。

发明内容

本发明的目的就在于解决现有技术存在的上述问题,提供一种简捷安全的舒巴坦的制备方法。本发明利用三丁基氢化锡作为还原剂将二溴青霉烷砜酸还原制备舒巴坦,该方法所用到的试剂安全、易得，具有反应条件温和、不涉及易燃易爆以及高毒试剂、收率比现有的制备方法高和成本低的特点，是一种经济实用的合成方法，适于大规模工业化生产。

本发明提供的这种舒巴坦的制备方法,其特点是具体反应如下：

二溴青霉烷砜酸        舒巴坦

即在二溴青霉烷砜酸在三丁基氢化锡存在下还原脱溴制得舒巴坦,其具体过程为:

在二溴青霉烷砜酸乙酸乙酯溶液中加入三丁基氢化锡；

在10℃–乙酸乙酯回流条件下反应1～4小时；

然后将反应混合物倒入水中，使用乙酸乙酯萃取，合并有机层,再用饱和食盐水洗涤;

上述有机层用无水硫酸镁干燥,滤去硫酸镁后;

再加入活性炭，搅拌脱色过滤,滤渣用乙酸乙酯洗涤;

然后将母液置于旋转蒸发器中,水浴真空蒸发,待有结晶析出,停止蒸发,冷却,抽滤,真空干燥,得到舒巴坦白色结晶。

在以上技术方案中,所用还原剂为三丁基氢化锡。所用反应溶剂为乙酸乙酯。

二溴青霉烷砜酸与三丁基氢化锡的反应物质的量之比为1:1～5。优选的反应温度控制在10℃～乙酸乙酯回流温度；反应时间控制在2～3小时。

与现有技术相比,本发明的有益效果是:本发明利用三丁基氢化锡作为还原剂将二溴青霉烷砜酸还原制备舒巴坦,该方法所用到的试剂安全、易得，具有反应条件温和、不涉及易燃易爆以及高毒试剂、收率比现有的制备方法高和成本低的特点，是一种经济实用的合成方法，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

实施例