[发明专利]替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法

权利要求书

1.式（VI）所示的化合物，

其中R为氢或羟基保护基，所述羟基保护基优选选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲氧基甲基、四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

2.一种如权利要求1所述的式（VI）所示化合物的制备方法，包括使式VIII化合物与式（VII）化合物或其盐反应的步骤，优选所述式（VII）化合物的盐为L-酒石酸盐、D-酒石酸盐、L-二苯甲酰基酒石酸盐、D-二苯甲酰基酒石酸盐、L-扁桃酸盐、D-扁桃酸盐、草酸盐、马来酸盐或马尿酸盐，更优选L-酒石酸盐，

其中，R如权利要求1中定义。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于还包括式（VI）在酸作用下脱去羟基保护基得到式（VI’）化合物的步骤，

其中R为羟基保护基，所述羟基保护基优选选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲氧基甲基、四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在碱存在下进行，优选所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2,3,4-位单烷基取代吡啶。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0-100℃。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、三甲苯、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚中的一种或者几种。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括式（IX）所示化合物与三氟乙酰化试剂反应得到式（VIII）所示化合物的步骤，

所述三氟乙酰化试剂选自三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙酸-琥珀酰亚胺、三氟乙酰基苯并三唑、三氟乙酸5-氟苯酚酯、2-三氟乙酰氧基吡啶。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述反应在碱存在下进行，优选所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,3,4-位单烷基取代吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水磷酸钠或者无水磷酸钾。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲苯、三甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚中的一种或者几种。

10.式（VIII）所示的化合物，

11.一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于包括如权利要求2-9中任意一项所述的制备式（VI）所示化合物的步骤和通过式（VI）所示化合物制备替格瑞洛的步骤，其中式（VI）中，R为羟基保护基，所述羟基保护基优选选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲氧基甲基、四氢吡喃基或者四氢呋喃基。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述通过式（VI）所示化合物制备替格瑞洛的步骤为多步，包括式（VI）所示化合物与碱反应制得式（V）所示化合物的步骤与通过式（V）所示化合物进一步制备替格瑞洛的步骤，

其中R如权利要求11中定义。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2,3,4-位单烷基取代吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水磷酸钠或无水磷酸钾。

14.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述式（VI）所示化合物与碱反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲苯、三甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚中的一种或几种。