[发明专利]替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种具有选择性的抗凝血药替格瑞洛及其关键中间体的新合成方法，属于医药制造技术领域。

背景技术

替格瑞洛，曾用名，替卡格雷，商品名英文名：Ticagrelor,英文化学名：(1S,2S,3R,5S)-3-(3-((1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl)-5-(propylthio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylamino)-5-(2-hydroxyet hoxy)cyclopentane-1,2-diol,药品具有如下式I结构式：

该药品属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，由英国阿斯利康（AstraZeneca）公司研发的一种新型的，具有选择性抗凝血药，是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂。该药能够可逆性作用于血管平滑肌细胞（VCMC）上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能够有效改善急性冠心病患者的症状。由于该药的抗血小板作用是可逆的，因此对于那些需要先期进行抗凝血治疗后再进行手术的病患尤为适用。替格瑞洛与其竞争对手氯吡格雷相比，具有明显降低患者心肌梗塞，卒中或者心血管死亡症状，是一种前景十分广阔的抗凝血药。

现有技术中关于替格瑞洛的合成方法相关专利文献包括US6525060，US20030148888，WO2011017108，CN102659815A，CN102675321A，CN102149716A，WO2012085665，WO2012138981，WO2012138981等，这些已有专利中公开了多种替格瑞洛的合成方法和工艺。

原研公司阿斯利康的中国专利CN102149716A公开了以式（I-1）2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶为起始原料反应得到关键中间体（I-2），该中间体在适当的碱金属亚硝酸盐作用下发生关环反应得到中间体（I-3），中间体（I-3）再与(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合适的盐反应，然后脱掉保护基得到替格瑞洛（I）的合成路线。

合成路线1（CN102149716A，WO0192263）

据公开资料，专利CN102149716A，WO0192263所述显示该路线为原研公司现有工业上制备替格瑞洛原料药的生产工艺，该工艺中关键中间体（I-2）的合成是本工艺的关键控制点，该反应需要高温条件下，长时间在无氧环境和一定的压力条件下反应，因此该条件具有一定的设备瓶颈，反应长时间处于高温和压力条件下，工业生产上存在潜在的危险性。

中国专利申请CN102675321A中披露了羟基上由一种烷氧基或者硅基试剂保护的2-[[(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇（II-1）和4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶为起始原料反应得到关键中间体（II-2），该中间体在适当的碱金属亚硝酸盐作用下发生关环反应得到中间体（II-3），中间体（II-3）再与(1R,2S)-REL-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的合适的盐反应，然后脱掉保护基得到替格瑞洛（I）的合成路线。

合成路线2（CN102675321A）

该方法具有合成策略与原研公司的专利CN102149716A和WO0192263相同的特点，其缺点在于仍然没有办法避免需要高温条件下，长时间在无氧环境和一定的压力条件下反应，反应后得到中间体纯度较低，颜色较深，使得终产品纯化麻烦，色素较难除去，工艺总收率比较低。

专利US6525060公开了4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-硝基嘧啶与(3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-醇（III-1）反应得到中间体（III-2），该中间体在铁粉醋酸体系还原，然后在亚硝酸酯作用下环合，经历氨化，溴化，取代反应等一系列反应后得到替格瑞洛（I）的合成路线。

合成路线3（US6525060）