[发明专利]I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法

权利要求书

1.一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，包括：

（1）以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐为原料经过曼尼希Mannich反应生成（S）-氯吡格雷游离碱，所述（S）-氯吡格雷游离碱为(S)-2-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯

（2）通过L-樟脑磺酸与所述（S）-氯吡格雷游离碱反应，并除去杂质，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

（3）通过丙酮-石油醚对所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐进行精制除杂，得到（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐

（4）将所述（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，得到提纯的（S）-氯吡格雷游离碱，在冰浴条件下，以乙酸乙酯为溶剂，向提纯的（S）-氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷

2.根据权利要求1所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，所述（1）包括：

A.以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液为原料制备（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱；

B.以无水甲酸、多聚甲醛和所述（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱为反应物制备（S）-氯吡格雷游离碱。

3.根据权利要求2所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，所述A包括：

将（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐和二氯甲烷搅拌混合，得到第一产物；

向所述第一产物中多次加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值为7～8，搅拌，得到第二产物；

静置分层，取有机相，并对所述有机相进行多次纯水洗涤；

采用无水硫酸钠对洗涤后的所述有机相进行脱水，过滤；

对滤液进行减压蒸除溶剂，得到（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱。

4.根据权利要求2所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，所述B包括：

将无水甲酸和多聚甲醛的第三混合物进行加热至90℃，搅拌至溶解；

降温至0～10℃，并在恒定温度下向降温后的所述第三混合物中加入第四混合物，所述第四混合物包括：（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱和无水甲酸；

升温至45～50℃，并在恒定温度下反应；

反应完毕后，冷却至5～10℃，将冷却后的反应液加至冰水中；

对所述冰水中的所述反应液进行二氯甲烷多次提取，合并多次提取的有机相；

分别用质量分数4%的碳酸氢钠水溶液或纯化水对合并的所述有机相进行多次洗涤；

用无水硫酸钠对洗涤后的所述有机相进行脱水干燥，过滤；

将滤液减压蒸干得到所述（S）-氯吡格雷游离碱。

5.根据权利要求1所述的I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，

所述（2）包括：

采用丙酮将所述（S）-氯吡格雷游离碱溶解得溶液；

向所述溶液中加入L-樟脑磺酸，反应；

反应完毕后，减压过滤，得到湿的反应产物；

真空条件下干燥所述湿的反应产物；

在40～45℃下烘干所述反应产物得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐