[发明专利]I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，具体而言，涉及一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法。

背景技术

氯吡格雷（Clopidogrel），由法国赛诺菲（Sanofi）公司于1986年研究开发成功，其商品名为波立维(Plavix)，化学名为(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯，它可抑制ADP诱导的血小板聚集，作用强度和耐受性均高于同属噻吩并吡啶类衍生物噻氯匹定（ticlopidine），且副作用小。氯吡格雷临床用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。其结构式为如下：

氯吡格雷USP标准中提到了3个杂质，分别为CLPI-A、CLPI-B和CLPI-C（结构式如下）。FDA对这三种杂质的限度作了严格的要求，主要是由于这些杂质的存在，对硫酸氢氯吡格雷的药效均有一定的影响，且产率较低。

而硫酸氢氯吡格雷存在多种晶型，已确认的晶型有不定型、I型、II型等，目前用于制备硫酸氢氯吡格雷的主要是I型和II型两种晶型。在这两种晶型中，II型晶比I型晶稳定，在某些溶剂中溶解度也比I型晶明显小。

但是硫酸氢氯吡格雷I型晶与II型晶在长期临床的比较下，I型晶不仅口服生物利用度好，而且其具有微弱的静电性，它适于制程药物组合物，该药物组合物用于各种有抗凝治疗指征的疾病，因此制备硫酸氢氯吡格雷I型晶具有重要意义。

因此本发明制备的I型硫酸氢氯吡格雷，根据X-粉末衍射、红外及熔点、HPLC等方法的确认，证实本发明得到了高光学纯度的I型晶硫酸氢氯吡格雷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，以解决上述的问题。

本发明实施例提供了一种I型硫酸氢氯吡格雷的制备方法，包括：

（1）以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐为原料经过曼尼希Mannich反应生成（S）-氯吡格雷游离碱，所述（S）-氯吡格雷游离碱为(S)-2-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯

（2）通过L-樟脑磺酸与所述（S）-氯吡格雷游离碱反应，并除去杂质，得到(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐

（3）通过丙酮-石油醚对所述(S)-α-（2-氯苯基）-6，7-二氯噻吩并〔3，2-c〕吡啶-5（4H）-乙酸甲酯-（L）-樟脑磺酸盐进行精制除杂，得到（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐

（4）将所述（S）-氯吡格雷-（L）-樟脑磺酸盐脱除L-樟脑磺酸，得到提纯的（S）-氯吡格雷游离碱，在冰浴条件下，以乙酸乙酯为溶剂，向所述提纯的（S）-氯吡格雷游离碱中滴加浓硫酸，得到I型硫酸氢氯吡格雷

在一些实施例中，所述（1）优选包括：

A.以（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液为原料制备（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱；

B.以无水甲酸、多聚甲醛和所述（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱为反应物制备（S）-氯吡格雷游离碱。

在一些实施例中，所述A优选包括：

将（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐和二氯甲烷搅拌混合，得到第一产物；

向所述第一产物中多次加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值为7～8，搅拌，得到第二产物；

静置分层，取有机相，并对所述有机相进行多次纯水洗涤；

采用无水硫酸钠对洗涤后的所述有机相进行脱水，过滤；

对滤液进行减压蒸除溶剂，得到（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱。

在一些实施例中，所述B优选包括：

将无水甲酸和多聚甲醛的第三混合物进行加热至90℃，搅拌至溶解；

降温至0～10℃，并在恒定温度下向降温后的所述第三混合物中加入第四混合物，所述第四混合物包括：（S）-α-[（2-噻吩）乙胺基]-α-（2-氯苯基）乙酸甲酯游离碱和无水甲酸；

升温至45～50℃，并在恒定温度下反应；

反应完毕后，冷却至5～10℃，将冷却后的反应液加至冰水中；

对所述冰水中的所述反应液进行二氯甲烷多次提取，合并多次提取的有机相；