[发明专利]一种4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物及其制备、应用

说明书

技术领域    

    本发明属于药物化学技术领域，涉及一种核苷类似物，具体涉及一种4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物及其制备、应用。

背景技术    

核苷类似物是一类重要的具有抗癌和抗病毒活性的化合物，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。核苷类似物主要是一类抗代谢物，通过干扰细胞 DNA 或RNA复制、抑制核酸合成相关酶等从而起到抑制肿瘤细胞和病毒生长的作用。从第一个核苷类药物碘苷用于疱疹的治疗，到阿昔洛韦等无环核苷的应用，促进了核苷类抗病毒药物的开发。从早期的氟尿苷到近年来开发的新型的抗癌化疗剂吉西他滨，核苷化合物在抗肿瘤领域发挥了重要作用。随着化学、生物学、药理学等相关学科的发展，通过对核苷类似物的结构改造，新的核苷类化合物的不断被开发出来。

核苷的结构改造可以以天然核苷的分子结构为基础从糖环和碱基两部分着手。与碱基的改造结果相比，对糖环部分的改造位点较多，而且得到了很多具有活性的衍生物。通过对糖基的改造，可筛选出有更高活性的药物和改进已知药物的药效、药理性质，并降低毒副作用。大部分临床应用的核苷类药物都是糖基改造的衍生物，如氟达拉滨和克拉曲滨已经作为治疗慢性淋巴血友病等血液癌症药物应用于临床。

糖基部分改造的核苷类化合物因具有良好的抗肿瘤、抗病毒活性，已引起药物学家广泛的关注，各种结构新颖的核苷类似物相继报道。但是，以甾体作为糖基供体的核苷类似物研究不多。最近，我们报道了一种新型的甾体嘌呤核苷类似物，在其分子中，4-氮杂甾体D环被改造成类似吡喃糖结构的吡喃环(Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21: 6203–6205)。初步的生物活性评价发现，该系列化合物对生殖系统癌细胞具有很好的抑制活性。但是通过该方法直接得到的甾体核苷类似物数量太少，不足以对其进行进一步的构效关系研究。

发明内容    

本发明的目的在于提供一种4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物，同时提供该4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物的制备方法及应用。

本发明采用以下技术方案：

一种4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物，具有以下通式：

 

取代的哌嗪基主要为N-取代的哌嗪基，也可以为其他位置取代的哌嗪基。

制备4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物的方法，将嘌呤6-位是氯原子、2-位是R₁的甾体核苷前体置于醇溶剂中，加入三乙胺和相应的环状二级胺，回流反应5-30 min，后处理即可得到4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物。

二级胺与甾体核苷前体的摩尔比为1.0-1.2 : 1；三乙胺与甾体核苷前体的摩尔比为1.0-1.2 : 1；1 mmol的甾体核苷前体所用醇溶剂的量为10-20mL。

所用醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇；所用的环状二级胺为吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪及取代的哌嗪。

后处理过程为减压蒸馏、二氯甲烷溶解、水洗、干燥、浓缩。

4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物在制备抗肿瘤药物上的应用。

甾体核苷前体为：。

合成路线如下：

本发明的4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物对前列腺癌、宫颈癌等细胞株具有明显的抑制作用，能够用于制备抗肿瘤药物，具有潜在的药物应用价值，为开发自主知识产权的一类新药奠定了良好的基础。

本发明的4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物由其甾体核苷前体(a-c)通过环状二级胺取代嘌呤6位氯原子制得，制备方法简单，条件温和，收率高。

具体实施方式 

列举表1中的化合物： 

 

实施例1：制备通式所示，表1中R₁为氢原子，R₂为哌嗪基的化合物1

取化合物a（0.2 mmol）溶于甲醇（3 mL）中，加入三乙胺（0.24 mmol）和哌嗪（0.24 mmol），升温至回流，约5 min反应完毕；蒸干溶剂，产物用二氯甲烷（10 mL）溶解，然后用蒸馏水（1 mL×2）洗涤，无水Na₂SO₄干燥，蒸干溶剂得白色固体化合物1，收率91%。