[发明专利]一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及维生素B6环合中间体—4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的一种制备方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

5-烷氧基-取代噁唑酸酯类化合物在有机化学和药物合成中是重要的中间体。许多含噁唑环母体结构的化合物中都有涉及，因此其应用范围广，发展前景光明。例如4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯是合成和工业化生产维生素B6的重要中间体，具有特别重要的作用。

关于4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，现有技术中大多以N-烷氧草酰-α-氨基丙酸烷基酯为原料，经脱水剂脱水环合。目前研究较多的方法如下：

中国专利CN86101512公开了一种用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/甲苯环合体系中进行脱水反应来制备4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的生产方法，其摩尔收率为90%，反应时间长达10小时，且所用溶剂甲苯造成环境污染，影响操作人员身体健康。

中国专利CN102060801公开了N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三光气/三乙胺/二氯甲烷环合体系中进行脱水反应的生产方法，其摩尔收率为81%，反应时间也长达9小时，采用三光气虽能减少磷盐的产生和排放，但总收率偏低，原料反应不完全。

中国专利CN102321043公开了一种N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/二甲基甲酰胺环合体系中进行脱水反应的制备方法，反应时间也需8小时，没有报道环合反应的收率，发明人在重复此工艺时发现该法原料转化率低，副反应较多，存在原料和产物很难分离，造成原料的浪费和产物纯度不高。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种具有反应时间短、反应选择性高、产品纯度高、反应收率高于现有水平及经济环保等优点的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，以满足工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：

a)以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，进行环合反应；

b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至去离子水中以淬灭反应；

c)进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。

作为一种优选方案，步骤a)中所述的N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯与三乙胺、三氯氧磷及4-二甲氨基吡啶的摩尔比依次为1：（4～6）：（1～2）：（0.05～1）。

作为一种优选方案，步骤b)中所述的去离子水的温度为0～10℃。

作为一种优选方案，步骤b)将反应混合物滴加至去离子水的过程中，控制反应体系内的温度为25～35℃。

一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，包括如下具体步骤：

a)以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，在60～90℃进行环合反应；

b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至0～10℃的去离子水中以淬灭反应；

c)在30～40℃下搅拌分层，并用三乙胺对分离的水层进行萃取；

d)合并有机层，减压回收三乙胺，即得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1）工艺操作简单，反应条件温和，适合工业化生产；

2）反应中添加催化量的DMAP后，可使环合反应时间相比原有技术缩短50%，提高了反应选择性和原料转化率，可使粗品（GC纯度在97.3%左右）摩尔收率达到100%以上，经进一步精馏后，GC纯度可高于98.0%，摩尔收率仍达到93.0%，均高于现有技术水平；

3）直接使用三乙胺作为反应溶剂和萃取剂，避免了对环境的污染和对员工的身体伤害。

具体实施方式

下面结合实施例和对比例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。

气相分析的条件为：选用HP-5气相柱，气化温度为280℃，分流比为50:1，载气流速为2mL/min，柱温起始为50℃，以10℃/min升至270℃，保持5min，检测器温度为280℃，样品用丙酮稀释。

实施例一