[发明专利]波普瑞韦中间体的合成方法

权利要求书

1.一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，该方法包括以下步骤：

S1、将式（Ⅰ）化合物溶于溶剂中，降温至0～10℃，加入缚酸剂溶液，再滴加溶于溶剂的氨基保护剂，在10～25℃的条件下反应2～4小时至反应完全，分离提纯后得式（Ⅱ）化合物；

S2、将4,4’-二氟二苯甲酮和步骤S1制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，加入拔氢试剂、干冰和酸溶液，并用缓冲溶液调pH至2.5～4.0，然后加入1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在30～35℃的条件下搅拌反应3～4小时，得式（Ⅲ）化合物；

S3、将步骤S2制得的式（Ⅲ）化合物溶于溶剂和水中，降温至0～10℃，滴加酸，搅拌后分离提纯，然后加入醇类溶剂，降温至0～-10℃时滴加氯化氢甲醇溶液，然后在室温下反应4～8小时至反应完全，分离提纯后得波普瑞韦中间体（Ⅳ）；

其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和波普瑞韦中间体（Ⅳ）的结构式如下：

其中R为氨基保护基。

2.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1、S2、S3中所述的溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，其中所述的式（Ⅰ）化合物与缚酸剂的摩尔比为1：（0.1～1）。

4.根据权利要求1或2所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述的氨基保护剂对式（Ⅱ）化合物的保护基团为烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、烷基类氨基保护基中的一种。

5.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2具体包括如下步骤：将4,4’-二氟二苯甲酮和步骤S1制得的式（Ⅱ）化合物溶于溶剂中，降温至-85～-70℃，加入拔氢试剂，保温反应2～4小时后加入干冰，然后升温至-20～-15℃，滴加酸溶液，用缓冲溶液调pH至2.5～4.0，静置分液得有机相即为式（Ⅱ）a与式（Ⅱ）b化合物；在30～40℃的条件下浓缩有机相后，滴加1,2,3,4-四氢-1-萘胺，在30～35℃的条件下搅拌反应3～4小时，反应结束后过滤，将滤饼溶于有机溶剂，经升温、降温、分离提纯后得式（Ⅲ）化合物，其中式（Ⅱ）a与式（Ⅱ）b化合物的结构式如下：

其中R为氨基保护基。

6.根据权利要求1或5所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的式（Ⅱ）化合物与4,4’-二氟二苯甲酮的摩尔比为1：（1～3），所述的式（Ⅱ）化合物与1,2,3,4-四氢-1-萘胺的摩尔比为1：（0.8～1.2）。

7.根据权利要求1或5所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的拔氢试剂为仲丁基锂、正丁基锂、钠氢、叔丁醇甲中的一种，其中所述的式（Ⅱ）化合物与拔氢试剂的摩尔比为1：（12～15）。

8.根据权利要求1或5所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种，所述缓冲溶剂为硫酸氢钠、酒食酸、柠檬酸、乙酸中的一种，调节pH至3.0～3.5，所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。