[发明专利]波普瑞韦中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种波普瑞韦中间体的合成方法，具体涉及一种波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

丙型肝炎蛋白酶抑制剂波普瑞韦（Boceprevir），其中文名称：（1R,2S,5S）-N-(4-氨基-1-环丁基-3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-［（2S）-2-（叔丁基氨基甲酰氨基）-3,3-二甲基丁酰基］-6,6-二甲基-3-氮杂双环［3.1.0］己烷-2-甲酰胺；英文化学名称：（1R,2S,5S）-N-(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-［（2S）-2-（tert-butylcarbamoylamino）-3,3-dimethylbutanonyl］-6,6-dimethyl-3-azabicylo［3.1.0］hexane-2-carboxamide；分子式：C₂₇H₄₅N₅O₅；分子量：519.68；CAS登记号：394730-60-0。其结构式如下：

波普瑞韦（Boceprevir）（SCH-503034）是由美国先灵葆雅（Schering-Ploug）公司研发，于2011年5月13日经美国食品药品管理局（FDA）批准该药上市，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林合用治疗CHC基因I型慢性病型肝炎。三种药物共同使用能治愈60%以上的患者，是单独使用聚乙二醇干扰素α或利巴韦林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。

而(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐用式（A）表示，是合成波普瑞韦重要的中间体，由(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐合成波普瑞韦具有操作简单、利于工业化生产等特点。其结构式如下：

现有技术中有关合成波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的文献有PCT国际专利申请（公开号：WO2004/113295），它公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：

其中，R₂为H或乙烷。

虽然该方法合成了波普瑞韦中间体(S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，但是该合成过程中不仅需要使用昂贵的催化剂Pd-C，并且采用了易燃的氢化铝锂，反应时对设备需要有特殊要求，导致生产成本较高，能耗和设备的占用率高。此外该合成方法的步骤极其繁琐，反应时间较长，不仅增大了生产成本和后处理成本，还严重影响最终产物的收率和纯度。

又如PCT国际专利申请（公开号：WO2007/075790），该专利公开了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，其具体合成路线如下：

虽然该方法也最终合成了波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，但是该合成过程中同样使用了昂贵的催化剂Pd-C/Pt-C和AgNO₃，和采用了易燃的K₂S₂O₈，反应时对设备需要有特殊要求，此外该合成方法的步骤繁琐，反应时间较长，如最后一步就需要在烘干箱中处理3天左右，且在最后的四步反应中容易生成不同手性的副产物，需要除去才能合成(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，在大大增加生产成本和后处理成本的同时还严重影响产品的收率和生产效益。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的的不足，提供一种生产成本低，合成条件简单，收率高的波普瑞韦中间体(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法。

本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现：一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成方法，所述的合成方法包括以下步骤：