[发明专利]一种卡贝缩宫素的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种卡贝缩宫素的制备方法。

背景技术

卡贝缩宫素（Carbetocin）是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药，以预防子宫张力不足和产后出血。

卡贝缩宫素的临床和药理特性与天然产生的催产素类似。像催产素一样，卡贝缩宫素与子宫平滑肌的催产素受体结合，引起子宫的节律性收缩，在原有的收缩基础上，增加其频率和增加子宫张力。在非妊娠状态下，子宫的催产素受体含量很低，在妊娠期间增加，分娩时达高峰。因此卡贝缩宫素对非妊娠的子宫没有作用，但是对妊娠的子宫和刚生产的子宫具有有效的子宫收缩作用。

卡贝缩宫素的分子式为C₄₅H₆₉N₁₁O₁₂S，分子量为998.17。其肽序列为：

卡贝缩宫素及其类似物的制备方法早期主要是液相合成法，该方法操作复杂，不利于工业生产、应用价值不高。目前在国外申请的卡贝缩宫素合成方面的专利也不多，其中包括一家西班牙公司的专利ES2115543，该专利公开了固液相结合的合成方法，这个方法主要是：通过常规的固相多肽合成法，采用HOBt/DIC体系得到4-氯丁基-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys(Trt)-Pro-Leu-Gly-PAL-Nle-pMBHA,然后用比例为8:1:1（v/v）的三氟乙酸／十二硫醇/H₂O裂解2小时，得到线性肽4-氯丁基-Tyr(OMe)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂，线性肽用1：1（v/v）的乙腈和水作溶剂，用1M NaOH调pH=9，环化得到卡贝缩宫素。它所用的碱还包括LiOH，NaHCO₃，DIEA，DMAP。

捷克专利CS8605461，先用固相多肽合成法合成Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-O-树脂，然后裂解得到Z-Ile-Gln-Asn-Cys(Bzl)-Pro-Leu-Gly-NH₂,再将其氢化，得到Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂，再跟4-溴丁酸反应，得到Ile-Gln-Asn-Cys(C₃H₆COOH)-Pro-Leu-Gly-NH₂，再跟X-Tyr(OMe)-OH反应，脱保护，环化得到卡贝缩宫素。

中国专利CN200910106889.0公布了一种固相制备卡贝缩宫素的方法，该方案通过固相合成法依次连接具有Fmoc保护基团的氨基酸，得到卡贝缩宫素前体肽-氨基树脂；用三苯基膦钯脱掉半胱氨酸侧链烯丙基保护基，加入有机碱，氯化锂，环化，裂解，纯化、冻干得到精卡贝缩宫素，该方法中脱侧链烯丙基保护基的试剂价格昂贵，不利于大规模生产。

中国专利CN201110151928.6公布了一种卡贝缩宫素的制备方法，其采用新型的巯基保护氨基酸Fmoc-Cys((CH₂)₃COOAll)，该方法中脱侧链烯丙基保护基的试剂价格也很昂贵，不利于大规模生产。

中国专利CN201110001400.0公布了一种多肽合成卡贝缩宫素的制备方法，该方法采用固相合成法合成线性卡贝缩宫素前体肽，然后将其液相环化，该方法中的环化需要在极稀溶剂（10^-4-10^-5mol/L）中进行，产生大量废液，同时易产生多聚物，具有环化效率不高，后续处理复杂等缺点。

中国专利CN102796178A公布了一种卡贝缩宫素的制备方法，该方法采用新型的巯基保护氨基酸Fmoc-Cys((CH₂)₃COOCH₂CH₂CN)作为原料，该原料价格昂贵，并且Fmoc-Cys((CH₂)₃COOCH₂CH₂CN)保护副反应多，不利于大规模生产。

发明内容