[发明专利]一种非索非那定及中间体的合成方法

权利要求书

1.一种制备非索非那定fexofenadine的方法，具体步骤如下：

第一步：4-(4-氯丁酰)-异丙苯（II）由异丙苯（A）与4-氯丁酰氯（B）在强酸作用下于有机溶剂中发生付克酰化反应而得；

第二步：4-(4-氯丁酰)-α,α-二甲基苄溴（III）由4-(4-氯丁酰)-异丙苯（II）与卤代试剂（C），所用卤代试剂为TCCA、NCS、NBS、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、溴素、NIS中的一种，在引发剂催化下反应而得，通式III 中X为氯、溴、碘；

第三步：4-(4-氯-1-丁酰基)- α,α-二甲基苯乙酸（IV）由4-(4-氯丁酰)-α,α-二甲基苄溴（III）与无水甲酸（D）在强酸性条件下反应而得；

第四步：4-{4-氯化-[4-(羟基二苯甲基) -1-吡啶鎓]-1-丁酰基}- α,α-二甲基苯乙酸（V）由二苯基-(4-吡啶基)-甲醇（E）与4-(4-氯-1-丁酰基)- α,α-二甲基苯乙酸（IV）在有机溶剂中直接反应而得；

第五步：4-{4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基}-α,α-二甲基-苯乙酸（VI）由4-{4-氯化-[4-(羟基二苯甲基) -1-吡啶鎓]-1-丁酰基}- α,α-二甲基苯乙酸（V）在一定压下催化氢化而得；

第六步：非索非那定I可由4-{4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基}-α,α-二甲基-苯乙酸（VI）在碱性条件下混合溶剂中还原而得

。

2.根据权利要求1所述的制备方法，第一步所用强酸为浓硫酸、无水氯化铁、无水氯化锌、无水氯化铝中的一种或两种；用量为异丙苯（A）摩尔用量的1.0-1.5倍；所用4-氯丁酰氯（B）的用量为异丙苯（A）摩尔用量的0.8-1.2倍；所用溶剂为异丙苯、二硫化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种，用量为每克异丙苯需溶剂1-5mL；其反应温度为-10-20℃；所述反应时间为1-15小时。

3.根据权利要求1所述的制备方法，第二步所用卤代试剂为TCCA、NCS、NBS、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、溴素、NIS中的一种，用量为式II化合物摩尔用量的0.35-1.2倍；所用溶剂为四氯化碳、氯仿、苯、1,2-二氯乙烷中的一种；其反应温度为50-100℃；所用反应时间为2-24小时。

4.根据权利要求1所述的制备方法，第三步所用强酸试剂为浓硫酸、发烟硫酸、氟磺酸、氯磺酸、高氯酸、溴化氢、三氟甲磺酸中的一种或两种，用量为式III化合物摩尔用量的5-50倍；所用羰基化试剂为甲酸，用量为式III化合物摩尔用量的3-20倍；所用反应溶剂为甲酸、二氯甲烷、四氯化碳、乙酸、正己烷中的一种；其反应温度为0-20℃；所用反应时间为1-10小时。

5.根据权利要求1所述的制备方法，第四步反应的两种反应物即（E）和（IV）的摩尔用量比为0.8-1.2；所用溶剂为丙酮、丁酮、二氯甲烷、氯仿、苯甲酸、四氢呋喃、乙腈中的一种；其反应温度为50-120℃；所用反应时间为1-24小时。

6.根据权利要求1所述的制备方法，第五步所用氢化反应的催化剂为10%钯碳、5%钯碳、氢氧化钯、二氧化铂中的一种；所用氢化反应的氢源为氢气、甲酸、甲酸铵、三乙基硅烷、环己二烯中的一种；所用反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种；其反应温度为20-80℃；其反应压力为1-20巴；所用反应时间为5-30小时。

7.根据权利要求1所述的制备方法，第六步所用碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾中的一种或两种；碱用量为4-{4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基}-α,α-二甲基-苯乙酸（VI）摩尔用量的1-2.5倍；所用还原剂为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼烷中的一种；用量为（VI）摩尔用量的0.5-5倍；所用反应溶剂为水与下列有机溶剂之一的任意组合：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环；其反应温度为0-80℃；所用反应时间为1-20小时。