[发明专利]一种非索非那定及中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及非索非那定，化学名： 4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]- α, α-二甲基-苯乙酸及其中间体的合成方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

非索非那定 (fexofenadine)，化学名为（±）4-[ 1- 羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丁基]-α,α-二甲基-苯乙酸（I），是由德国Hoechest Marion Roussel 公司研发的组胺H1 受体拮抗剂，其盐酸盐于1996 年首次在美国上市，商品名Allegra，临床主要用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹等。本品没有中枢神经镇静作用，心脏不良反应轻，与第一代抗组胺药物如苯海拉明(diphenhydramine) 和氯苯那敏(chlorphenamine) 相比，具有抗过敏效果更强、安全性更高的特点。

非索非那定的制备方法首先由美国专利US4254129公开，此路线由α,α-二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯发生付克酰基化反应，然后经缩合、水解、还原后得到非索非那定。此路线的问题在于付克反应中产生的3,4位两种异构体难以分离。在世界专利WO02102776中报道了用丁二酸酐代替4-氯丁酰氯发生付克反应，产生的3,4位异构体能够与苯胺成盐后在异丙醇中重结晶分离，但是该法3位的副产物太多，导致成本太高。在美国专利US6348597中报道了用α,α-二甲基苯乙酰N，O-二甲基羟胺与4-氯丁酰氯发生付克酰基化反应，虽然可以很大程度上提高4位产物，但是少量的3位副产物任然无法避免，因此很难获得高纯度的非索非那定。

文献J.Org.Chem. 1994, 2620.报道了用对溴苯乙酸作原料，经酯化、甲基化、偶联、氧化、还原和水解6步合成非索非那定，避免了3,4位异构体的问题，但此路线用到了氧化汞，不仅毒性大而且有未知杂质，不利于获得高纯度非索非那定。JP2012087100同样报道了利用此路线获得多晶型的盐酸非索非那定。专利CN102070512用对氰基苯甲酸酯为原料，经甲基化、缩合、溴化或酯化、偶联及还原水解来制备非索非那定，此法也回避了3,4位异构体问题，但是路线长，原料成本高，产生废料多。

文献Synthetic Communications, 2011, 2296,报道了一条新路线，以异丙苯为原料，经付克酰化、缩合、还原、醚化、溴化、格式反应和去醚化获得非索非那定，此路线较短，但用到了昂贵的保护试剂，成本很高。所有路线都用到胺杂环醇的中间体和卤代中间体缩合反应，这一步有一些未知的杂质，会影响成品的质量，很难获得高纯度的非索非那定。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足，提供一种条件温和、工艺简单、操作方便、成本低廉的方法获得高纯度的非索非那定。附图说明如下：

本发明以异丙苯原料发生付克反应，高选择性的合成了4位的中间体4-(4-氯丁酰)-异丙苯（II）；以更便宜的二苯基-(4-吡啶基)-甲醇（E）代替胺杂环醇，进一步降低了成本，先形成关键中间体氯化吡啶盐4-{4-氯化-[4-(羟基二苯甲基) -1-吡啶鎓]-1-丁酰基}- α,α-二甲基苯乙酸（V），此成盐步骤收率高、操作简便、产品纯度高，避免了常规路线中产品杂质较多的胺杂环醇和氯代物的缩合步骤；再催化氢化得到中间体4-{4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-1-丁酰基}-α,α-二甲基-苯乙酸（VI），最后还原得目标物非索非那定。

本发明所述技术方案包括如下步骤：

第一步：以异丙苯（A）与4-氯丁酰氯（B）为原料，发生付克酰化反应制备4-(4-氯丁酰)-异丙苯（II）。

本发明所用付克酰化试剂为浓硫酸、无水氯化铁、无水氯化锌、无水氯化铝等，优选为无水氯化铝。

本发明所述反应溶剂为异丙苯、二硫化碳、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，优选为二氯甲烷。

本发明所述反应温度为-10-20℃，优选为0-5℃。

本发明所述反应时间为1-15小时，优选为1小时。

第二步：以第一步产品4-(4-氯丁酰)-异丙苯（II）与卤代试剂（C）反应制备4-(4-氯丁酰)-α,α-二甲基苄卤（III）。

本发明所述反应卤代试剂为TCCA、NCS、NBS、1,3-二溴-5,5-二甲基海因、溴素、NIS等，优选为溴代试剂。

本发明所述反应溶剂为四氯化碳、氯仿、苯、1,2-二氯乙烷等，优选为四氯化碳。

本发明所述反应温度为50-100℃，优选为80℃。