[发明专利]一种聚乙二醇干扰素注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药领域，尤其涉及一种聚乙二醇干扰素注射液及其制备方法。

背景技术

干扰素是目前应用广泛且临床效果显著的治疗性药物，具有广谱抗病毒、抗肿瘤及免疫调节功能，是病毒性疾病治疗中有不可取代的药物，但普通干扰素治疗具有自身不可克服的缺点，半衰期短，其血清浓度在注射24小时后已经很低。而给药方案是每周注射３次，这就导致了较大的血药浓度波动。近年来，聚乙二醇化技术有效地解决蛋白质药物的此类缺陷。聚乙二醇干扰素系将干扰素与聚乙二醇共价结合在一起，以改善干扰素的生物活性。聚乙二醇化干扰素分子量大大增加，使血药浓度维持或接近于目标浓度的时间延长。注射后可维持血清峰浓度72小时-96小时，维持治疗浓度168小时。意味着每周１次给药可以维持有效的抗病毒效应。目前聚乙二醇干扰素是治疗慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的首选治疗药物，可以有效地抑制或清除病毒，疗效持久，阻止肝硬化或肝癌的发生。

目前，市场上聚乙二醇干扰素制剂形式有二种，即冻干制剂和液体制剂，液体制剂因使用方便，成本低越来越被人们认可，但做为注射液，其稳定剂比冻干制剂有更高的要求，其要求是保护蛋白在水溶液状态保持长期稳定，通常选用人血白蛋白做为稳定剂，但人血白蛋白价格昂贵，且有感染血液疾病的潜在风险。无蛋白成分稳定剂应用越来越广泛，现有技术中存在以苯甲醇吐温80系统为稳定剂成分，但苯甲醇在高温或光照下易氧化，并很容易导致蛋白质分子改变，影响药物稳定性。而且经临床报告，苯甲醇具有引起小儿肌肉臀肌挛缩症的风险性，增加患者给药的风险。

因此，现有技术还有待于更进一步的改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种聚乙二醇干扰素注射液及其制备方法，以提高注射液的安全性与稳定性，提高对注射液品质的检控。

本发明的技术方案如下：

一种聚乙二醇干扰素注射液，其包括聚乙二醇干扰素与辅料，其中，所述辅料中的稳定剂为吐温80与乙二胺四乙酸二钠，所述聚乙二醇干扰素为聚乙二醇干扰素α1b、聚乙二醇干扰素α2a与聚乙二醇干扰素α2b中的任一种，所述聚乙二醇干扰素的原液纯度≥95%。

所述的聚乙二醇干扰素注射液，其中，所述聚乙二醇干扰素的含量为180μg/ml，所述吐温80的含量为0.1-0.3mg/ml。乙二胺四乙酸二钠的含量为1-2mg/ml；聚乙二醇干扰素注射液中还包括磷酸盐缓冲液，所述磷酸盐缓冲液的含量为0.1M-0.3M，分装规格为0.25-1.0 ml/支。

一种聚乙二醇干扰素注射液的制备方法，其包括以下步骤：

配制稀释液，在121℃条件下进行30分钟湿热灭菌，并冷却至2℃-8℃；将聚乙二醇干扰素的原液，吐温80、乙二胺四乙酸二钠加入所述稀释液中混合得到混合溶液，将所述混合溶液通过0．2μm微孔滤膜过滤，分装0.25-1.0ml/支不同规格，得到所述聚乙二醇干扰素注射液。

所述的制备方法，其中，所述聚乙二醇干扰素的含量为180μg/ml，

所述吐温80的含量为0.1-0.3mg/ml。乙二胺四乙酸二钠的含量为1-2mg/ml；所述稀释液的成分为磷酸盐缓冲液，含量为0.1M-0.3M。

所述的制备方法，其中，所述聚乙二醇干扰素为聚乙二醇干扰素α1b、聚乙二醇干扰素α2a与聚乙二醇干扰素α2b中的任一种，所述聚乙二醇干扰素的原液纯度≥95%。

所述的制备方法，其中，稳定剂为吐温80与乙二胺四乙酸二钠，乙二胺四乙酸二钠为一种螯合剂，经常用作蛋白质稳定剂，因为它具有很强的螯合作用，可以与溶液中痕迹量的金属离子结合，而这些金属离子可能会以不同的方式促进蛋白发生改变。加入EDTA后，这些痕量的金属离子被络合，从而稳定了蛋白质。

其中所述的吐温80为聚山梨醇的单油酸酯，是一种非离子型的表面活性剂，它加入到溶液中后，可以降低蛋白质溶液的表面张力，从而降低由于疏水作用而导致的蛋白质聚集。

本发明提供的一种聚乙二醇干扰素注射液及其制备方法，采用吐温80和乙二胺四乙酸二钠这一特定组合做为蛋白稳定剂，不仅有效避免了使用人血白蛋白做稳定剂所带来的风险，可以达到同样的稳定效果，相对于吐温80和苯甲醇的稳定剂系统更为安全稳定，本配方中不含主药外的任何蛋白质成分，可以对成品进行蛋白纯度及含量的检控，提高了注射液的安全性与稳定性，并且本发明工艺简单，原辅料来源方便，降低了聚乙二醇干扰素注射液的制造成本。

附图说明

图1为本发明中聚乙二醇干扰素注射液制备方法的流程示意图；