[发明专利]一种合成2,4-二氯-5-溴吡啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种药物中间体的合成方法。

背景技术

2,4-二氯-5-溴吡啶是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，具有广泛的用途。目前，合成2,4-二氯-5-溴吡啶的方法有如下几种方法，但这些方法涉及到危险品的使用、原料价格昂贵、反应收率低，一般不超过10%、不便进行放大等缺点，使得2,4-二氯-5-溴吡啶的生产厂家非常少，价格昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。

目前，合成2,4-二氯-5-溴吡啶的方法有如下几种方法，但这些方法涉及到危险品的使用；原料价格昂贵；反应收率低，一般不超过10%；不便进行放大等缺点，使得2,4-二氯-5-溴吡啶的生产厂家非常少，价格昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。主要合成方法有以下几种：

1.

该方法需要低温-100^℃反应，操作困难，不容易实现产品工业化；同时，该方法的选择性和可控性比较差，容易引入很多副产物，难以分离纯化。

2.

该方法原材料昂贵，且要低温-100^℃反应，操作困难，不容易实现产品工业化。

3.

该方法污染严重，且反应收率很低，在操作上遇水会发生爆炸危险，难以实现工业化。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种新的合成2,4-二氯-5-溴吡啶的方法，其可以克服2,4-二氯-5-溴吡啶在放大生产上的种种不利因素，且具有原料低廉、无危险试剂的使用、收率高、纯化方便等特点，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：以2-氨基-4-氯吡啶为起始原料，经过上溴反应后得到关键中间体，收率大于80%，然后重氮化、上氯得到2,4-二氯-5-溴吡啶，总收率大于50%，路线如下：

具体的步骤可以为：

（1）溴代反应：

将2-氨基-4-氯吡啶1溶于二氯甲烷中，降温至0℃，分批缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺,加入完毕升温搅拌均匀，反应30分钟，TLC检测反应完全；先将反应液的溶剂旋干，用乙酸乙酯溶解粗品，用1mol/L的盐酸洗涤，再调碱后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩完后得到中间体2；

（2）重氮化反应：

在-30℃下，将中间体2溶于浓盐酸中，搅拌均匀，控温在-30℃分批缓慢加入亚硝酸钠，加入过程中有气泡产生，会升温，加入完毕，控制在-30℃反应1小时，加入氯化亚铜，升至室温，TLC检测反应完全；将反应液用氢氧化钠调至碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩完后柱层析得到产品3。

本发明的合成方法可以直接放大，用于工业生产。采用常规的反应操作过程，以2-氨基-4-氯吡啶较为低廉的原料作为起始反应物，经过溴代和重氮化反应，合成路线短，避免了丁基锂、三氯氧磷等危险原料的使用，避免了低温操作，且有较高的反应收率，使得该化合物的放大容易实现。还可以降低反应成本、提高反应收率，操作简单，容易纯化，可以直接进行放大生产，解决了放大生产成本昂贵的缺点。制得的产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

具体实施方式

为进一步说明本发明，结合以下实施例具体说明：

实施例1：实验室合成

1.溴代反应

将2-氨基-4-氯吡啶（50g）溶于二氯甲烷（500mL）中，降温至0℃，分批缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(76.5g),加入完毕升搅拌均匀，反应30分钟，TLC检测反应完全。先将反应液的溶剂旋干，乙酸乙酯溶解粗品，用1mol/L的盐酸洗涤，再调碱后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩完后得到产品2（70g），收率为87%。

2.重氮化反应

在-30℃下，将化合物2（10g）溶于浓盐酸（200mL）中，搅拌均匀，控温在-30℃分批缓慢加入亚硝酸钠（8.3g），加入过程中有气泡产生，会升温，加入完毕，在-30℃反应1小时，加入氯化亚铜，升至室温，TLC检测反应完全。将反应液用氢氧化钠调至碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩完后柱层析得到产品3（7.5g），收率为68%。