[发明专利]一种合成3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种药物中间体的合成方法。

背景技术

3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，就有广泛的用途。目前，合成该化合物的方法还没有文献报道，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种新的合成3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸的方法，其可以克服3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸在放大生产上的种种不利因素，并且具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等特点，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

本专利解决其技术问题所采用的技术方案是：以3-氧杂环丁酮为起始原料，经过上保护，水解反应后得到关键中间体，收率大于70%，然后脱苄得到3-氨基氧杂环丁烷-3-甲酸，总收率大于60%，路线如下：

具体步骤可以为：

（1）上保护反应：

将3-氧杂环丁酮溶于无水二氯甲烷中，加入苄胺，室温搅拌1小时，降温至0℃，缓慢加入氰化亚铜，室温下反应6小时，TLC检测反应完全；将反应液倒入分液漏斗中，水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到产品2；

（2）水解反应：

将化合物2溶于甲醇中，搅拌均匀，加入氢氧化钠的水溶液，加热回流，反应8小时，TLC检测反应完全；将反应液倒入分液漏斗中，甲基叔丁基醚萃取杂质，然后用1mol/L的盐酸将反应液调至中性，将水相用油泵拉干，柱层析得到产品3；

（3）脱苄反应：

将化合物3溶于无水甲醇中，搅拌均匀，加入钯碳，装好氢化装置，置换氢气三次，调节压力值到40Psi，反应2小时后，TLC检测反应完全；将反应液过滤，旋干滤液，柱层析得到产品4。

本专利的有益效果是，避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产。本专利采用常规的反应操作过程，以3-氧杂环丁酮较为低廉的原料作为起始反应物，经过上保护、水解、脱苄反应后得到最终产物，避免了危险原料的使用，避免了复杂的纯化方法操作，且有较高的反应收率，使得该化合物的放大容易实现。本发明的方法经过上保护、水解、脱苄反应，合成路线短、无危险试剂的使用、收率高，使得制得的产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。且纯化简单方便，降低了工业化生产的成本，解决了放大生产成本昂贵的缺点。

具体实施方式

为进一步说明本发明，结合以下实施例具体说明：

实施例1：实验室合成

1.上保护反应

将3-氧杂环丁酮（10g）溶于无水二氯甲烷（100mL）中，加入苄胺（22.5g），室温搅拌1小时，降温至0℃，缓慢加入氰化亚铜（20.6g），室温下反应6小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入分液漏斗中，水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到产品2（23g），收率为88%。

2.水解反应

将化合物2（10g）溶于甲醇(140mL)的混合液中，搅拌均匀，加入氢氧化钠（4.3g，2mol/L）的水溶液，加热回流，反应8小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入分液漏斗中，甲基叔丁基醚萃取杂质，然后用1mol/L的盐酸将反应液调至中性，将水相用油泵拉干，柱层析得到产品3（9.4g），收率为85%。

3.脱苄反应

将化合物3（10g）溶于无水甲醇（100mL）中，搅拌均匀，加入钯碳（1g），装好氢化装置，置换氢气三次，调节压力值到40Psi，反应2小时后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，旋干滤液，柱层析得到产品4（5.3g），收率为94%。

实施例2：小试

1.上保护反应

将3-氧杂环丁酮（100g）溶于无水二氯甲烷（1L）中，加入苄胺（225g），室温搅拌1小时，降温至0℃，缓慢加入氰化亚铜（206g），室温下反应6小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入分液漏斗中，水洗涤，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到产品2（230g），收率为88%。

2.水解反应