[发明专利]以木香烃内酯为原料制备小白菊内酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体地说，以木香烃内酯为原料，制备小白菊内酯的方法。

背景技术

倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide)是从小白菊中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-κB亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。

木香烃内酯也属于倍半萜内酯类化合物，目前未见以木香烃内酯为原料制备小白菊内酯的文献报道。

发明内容

本发明提供了一种制备小白菊内酯的方法，具体涉及以木香烃内酯为原料，经过如下反应步骤合成小白菊内酯：

如上所述的反应步骤，其中步骤a的反应条件为：二异丁基氢化铝在适当的溶剂和反应温度下反应0.5小时～20小时。所述适当的溶剂可以为：苯、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃中的任一种；反应温度为：-20℃～100℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤b的反应条件为：TBSCl，Et₃N，DMAP，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应1小时～10小时。所述溶剂为：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二甲胺基甲酰胺中的任一种；反应温度为：-20℃～100℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤c的反应条件为：乙酰丙酮氧钒，过氧叔丁醇，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应10分钟～5小时，所述溶剂为：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种，反应温度为：-20℃～60℃；四异丙氧基钛，D-酒石酸二异丙酯，过氧叔丁醇，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应2小时～50小时。所述溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种；反应温度为：-80℃～30℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤d的反应条件为：四丁基氟化铵，四氢呋喃，一定反应温度下，反应0.5小时～5小时。所述应温度为：-20℃～60℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤e的反应条件为：四甲基哌啶，二乙酸碘苯，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应2小时～30小时，所述溶剂为：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种，反应温度为：-10℃～60℃；二氧化锰在适当的溶剂，反应温度下反应0.5小时～24小时，其中所述的溶剂为：四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、氯仿中的任一种，反应温度为-10℃～100℃。

如上所述的反应步骤，其中步骤f的反应条件为：乙酰丙酮氧钒，过氧叔丁醇，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应10分钟～5小时，所述溶剂为：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种，反应温度为：-20℃～60℃；四异丙氧基钛，D-酒石酸二异丙酯，过氧叔丁醇，在适当溶剂中反应，一定反应温度下反应2小时～50小时。所述溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种；反应温度为：-80℃～30℃。

具体实施方式

为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。

实施例1：

化合物1的制备：

氮气保护下，将木香烃内酯(1.39g，6mmol)用干燥过的甲苯溶解，冷却至零度，缓慢加入1M的二异丁基氢化铝二氯甲烷溶液(24mL，24mmol)，加完后室温下继续搅拌四小时，TLC检测反应基本完成后，用10％酒石酸钠钾溶液(10mL)淬灭，过滤一层硅藻土，水相用乙醚萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩柱层析纯化得到化合物1(1.11g，79％)。

分子式：C₁₅H₂₄O₂

分子量：236

性状：无色油状

谱图数据：