[发明专利]D-苏氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及氨基酸合成的技术领域，特别涉及非天然氨基酸D-苏氨酸的合成方法。

背景技术

D-苏氨酸（式(I)）是天然氨基酸L-苏氨酸的光学异构体，是一种重要的非天然氨基酸。其主要应用于手性药物、手性添加剂、手性助剂等领域，在制药行业作为手性合成的手性源。作为一种光学活性的有机酸，在某些手性化合物的不对称合成过程中具有不可替代的作用，主要用于生产新型广谱抗生素、D-苏氨醇、多肽合成过程的苏氨酸保护剂。

关于D-苏氨酸的合成，目前能找到的方法十分有限，基本上处于研究阶段。如文献Tetrahedron:Asymmetry,2010,(21)2956–2965及Tetrahedron:Asymmetry,2006,(17)455–467报道了以二价镍为基础的手性配合物合成D-苏氨酸的例子，但手性配体结构复杂、反应的选择性与收率不高，不适合制备；另外文献Tetrahedron Letters,1997,38(39),6953-6956也提到了带手性辅剂的氮杂三元不扩环成五元噁唑啉环的方法，但与上面方法的原因一样，不适合制备D-苏氨酸。

D-苏氨酸的工业生产方法没有见诸报道，最方便生产D-苏氨酸的方法如图1所示（即下面的合成方法A）。以甘氨酸为原料，先与二价铜离子生成甘氨酸铜络合物，再与乙醛反应，得到苏氨酸铜络合物；通常情况下此络合物是四个异构体的混合物，由于溶解度的差异，DL-苏氨酸与DL-别苏氨酸的比例约为4:1～3:1；通过反复结晶苏氨酸铜络合物除去DL-别苏氨酸异构体，再脱铜，就可以得到DL-苏氨酸。DL-苏氨酸再通过在氨基的乙酰基保护，并在乙酰水解酶的作用下选择性水解得到D-苏氨酸。

合成路线A：

上述方法的不足之处在于，为了除去DL-别苏氨酸异构体，反复结晶苏氨酸铜络合物得到DL-苏氨酸的收率偏低；而且脱铜时要用到硫化氢或树脂，操作不方便；另外得到的DL-苏氨酸还得进一步用酶拆分才能得到单一的D-苏氨酸，中间体利用率只有50%。此法操作繁琐，总收率低，且成本高。

因此，需要提供一种新的D-苏氨酸的制备方法，原料易得、工艺流程简单，才能降低生产成本，有利于产品的工业化。

发明内容

为了克服了上述现有技术中的缺点，本发明提供了一种D-苏氨酸的工业制备方法，该方法起始原料便宜易得，工艺流程简单，而且不需要复杂的操作，可以大大降低生产成本，有利于工业化生产，适于大规模推广应用。

如合成路线B所示（即图2所示的合成路线），本发明以L-苏氨酸(VI)为起始原料，通过氨基酸消旋酶的消旋和L-苏氨酸脱氨酶的依次作用，并通过纯化得到D-别苏氨酸(V)。

合成路线B：

再如合成路线C所示（即如图3所示的合成路线），D-别苏氨酸(V)通过酯化得到中间体(IV)，再用苯甲酰基保护氨基得到式(III)的化合物，然后式(III)在氯化亚砜的作用下分子内关环，并翻转羟基的立体构型，得到噁唑啉中间体(II)，最后噁唑啉中间体(II)在酸的作用下开环、脱去保护基得到D-苏氨酸(I)。

合成路线C：

其中，R为C_1-4烷基、苄基。

本发明的上述D-苏氨酸(I)的工业合成方法（如图2-图4所示的合成路线），具体包括以下步骤：

(a)L-苏氨酸(VI)为原料，在水溶液中，通过氨基酸消旋酶的消旋作用，得到L-苏氨酸(VI)和D-别苏氨酸(V)的混合液；

(b)通过高温处理将氨基酸消旋酶失活，然后加入L-苏氨酸脱氨酶，通过L-苏氨酸脱氨酶的作用，将L-苏氨酸(VI)转化为丁酮酸和铵离子，以便纯化；

(c)通过简单纯化得到D-别苏氨酸(V)；

(d)以D-别苏氨酸(V)起始原料，通过与C_1-4的醇或苄醇酯化得到中间体(IV)；

(e)中间体(IV)再用苯甲酰基保护氨基得到式(III)的化合物；

(f)式(III)的化合物在氯化亚砜的存在下分子内关环，并翻转羟基的立体构型，得到噁唑啉中间体(II)；

(g)噁唑啉中间体(II)在酸的作用下开环、脱去保护基得到所述D-苏氨酸(I)。

较佳的，步骤(d)中C_1-4的醇优选为甲醇或乙醇；酯化反应的条件以相应的C_1-4的醇或苄醇为溶剂，酸或氯化亚砜催化，反应时间为2～48h，温度为0℃～100℃