[发明专利]一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法

权利要求书

1.一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法，其特征在于，通过下述合成途径，制备光学活性的补骨脂酚17-1及补骨脂酚对映体17-2：

以化合物1和4作为起始原料，按路线1合成光学活性中间体11-1和中间体11-2；

路线1

步骤a：化合物1在加热条件下和二氯化亚砜反应，经过蒸馏得到化合物2，所说的加热条件指回流条件；所说的蒸馏指常压蒸馏；

步骤b：化合物2在一种有机溶剂中，与一种光学活性的酰胺反应，经过中和，萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物3-1或3-2，所说的一种有机溶剂是指四氢呋喃；所说的一种酰胺指光学活性的Evans辅基；

步骤c：化合物4在一种有机溶剂中和一种无机盐反应，经过蒸馏后得到化合物5，所说的有机溶剂是指丙酮；所说的无机盐是指碘化钠；所说的蒸馏指减压蒸馏；

步骤d：化合物3-1在一种有机溶剂中，在低温条件下，与一种烷基化试剂反应，经过酸淬灭，萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物6-1，化合物3-2在一种有机溶剂中，在低温条件下，与一种烷基化试剂反应，经过酸淬灭，萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物6-2，所说的一种有机溶剂是指四氢呋喃；所说的一种烷基化剂是指化合物5碘代乙酸叔丁酯；所说的低温条件是指-78℃～-50℃；

步骤e：化合物6-1在一种有机溶剂中，在低温条件下，和一种还原剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得中间体7-1，化合物6-2在一种有机溶剂中，在低温条件下，和一种还原剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱纯化得中间体7-2，所说的一种有机溶剂为四氢呋喃；所说的低温条件是指0℃，所说的一种还原剂是指硼氢化锂，由化合物6-1制备中间体7-1；由化合物6-2制备中间体7-2；

步骤f：化合物7-1在一种卤代烃溶剂中与一种保护剂在杂环化合物的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物8-1，化合物7-2在一种卤代烃溶剂中与一种保护剂在杂环化合物的存在下反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物8-2，所说的卤代烃是指二氯甲烷；所说的杂环化合物是指咪唑；所说的保护剂是指TBDPSCl，由中间体7-1制备化合物8-1；由中间体7-2制备化合物8-2；

步骤g：化合物8-1在一种卤代烃溶剂中与一种还原剂反应，经过酸淬灭、萃取、干燥、浓缩得到化合物9-1，化合物8-2在一种卤代烃溶剂中与一种还原剂反应，经过酸淬灭、萃取、干燥、浓缩得到化合物9-2，所说的卤代烃是指二氯甲烷；所说的还原剂是指DIBAL-H；所说的酸指盐酸氯化铵，由化合物8-1制备化合物9-1；由化合物8-2制备化合物9-2；

步骤h：化合物9-1在一种卤代烃溶剂中，在PPh3作用下，与一种卤代烃试剂反应，经过过滤、浓缩、纯化后得到化合物10-1，化合物9-2在一种卤代烃溶剂中，在PPh3作用下，与一种卤代烃试剂反应，经过过滤、浓缩、纯化后得到化合物10-2，所说的卤代烃溶剂是指二氯甲烷；所说的卤代烃试剂是指CBr₄；由化合物9-1制备化合物10-1；由化合物9-2制备化合物10-2；

步骤i：化合物10-1在一种含催化剂的溶剂中，与格式试剂反应，得到化合物11-1，化合物10-2在一种含催化剂的溶剂中，与格式试剂反应，得到化合物11-2，所说的格式试剂是2-甲基-1-丙烯基溴化镁；所说的溶剂是四氢呋喃；所说的催化剂是无水三氯化铁，由化合物10-1制备中间体11-1，由化合物10-2制备中间体11-2；

以化合物从关键中间体11-1或11-2出发，按路线2合成补骨脂酚17-1及补骨脂酚对映体17-2：

路线2

其中：

步骤j：化合物11-1在一种有机溶剂中与一种氟化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物12-1，化合物11-2在一种有机溶剂中与一种氟化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物12-2，所说的有机溶剂是四氢呋喃；所说的氟化物是四丁基氟化铵，由中间体11-1制备化合物12-1；由中间体11-2制备化合物12-2；

步骤k：化合物12-1在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物13-1，化合物12-2在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物13-2，所说的一种有机溶剂是指二甲亚砜；所说的一种氧化剂是指IBX；由化合物12-1制备化合物13-1；由化合物12-2制备化合物13-2；

步骤l：化合物13-1在一种有机溶剂中，在低温条件下与格式试剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物14-1，化合物13-2在一种有机溶剂中，在低温条件下与格式试剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物14-2，所说的有机溶剂是指四氢呋喃；所说的低温条件是指0℃；所说的格式试剂是指4-甲氧基苄基氯化镁，由化合物13-1制备化合物14-1；由化合物13-2制备化合物14-2；

步骤m：化合物14-1在一种有机溶剂中与一种磺化试剂反应，经过经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物15-1，化合物14-2在一种有机溶剂中与一种磺化试剂反应，经过经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物15-2，所说的有机溶剂是指无水吡啶；所说的磺化试剂是指甲磺酰氯，由化合物14-1制备化合物15-1；由化合物14-2制备化合物15-2；

步骤n：化合物15-1在一种有机溶剂中，与一种强碱反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物16-1，化合物15-2在一种有机溶剂中，与一种强碱反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物16-2，所说的有机溶剂是指无水二甲亚砜；所说的一种强碱是指叔丁醇钾，由化合物15-1制备化合物16-1；由化合物15-2制备化合物16-2；

步骤o：化合物16-1在有机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物17-1，化合物16-2在有机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物17-2，所说的有机溶剂是指乙醚；所说的一种格式试剂甲基碘化镁；所说的高温条件是指180℃，由化合物16-1制备补骨脂酚17-1；由化合物16-2制备补骨脂酚对映体17-2；

或者以化合物从关键中间体11-1和11-2出发，按路线3合成补骨脂酚17-1及补骨脂酚对映体17-2：

路线3

其中：

步骤p：化合物11-1在一种有机溶剂中，在一种含钯的催化剂下反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物18-1，化合物11-2在一种有机溶剂中，在一种含钯的催化剂下反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物18-2，所说的有机溶剂是指无水N,N-二甲基甲酰胺；所说的一种含钯的催化剂是指四(三苯基膦)钯，由中间体11-1制备化合物18-1；由中间体11-2制备化合物18-2；

步骤q：化合物18-1在一种有机溶剂中与一种氟化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物19-1，化合物18-2在一种有机溶剂中与一种氟化物反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物19-2，所说的有机溶剂是指四氢呋喃；所说的氟化物是指四丁基氟化铵，由化合物18-1制备化合物19-1；由化合物18-2制备化合物19-2；

步骤r：化合物19-1在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物20-1，化合物19-2在一种有机溶剂中，与一种氧化剂反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物20-2，所说的一种有机溶剂是指二甲亚砜；所说的一种氧化剂是指IBX；由化合物19-1制备化合物20-1；由化合物19-2制备化合物20-2；

步骤s：化合物20-1在一种有机溶剂中，在强碱条件下，与一种含磷试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物21-2，化合物20-2在一种有机溶剂中，在强碱条件下，与一种含磷试剂反应，经过萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物21-1，所说的有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺二氯甲烷或三氯甲烷，所说的一种含磷试剂是指甲基三苯基碘化磷，所说的一种强碱是指正丁基锂，由化合物20-1制备化合物21-2；由化合物20-2制备化合物21-1；

步骤t：化合物21-1在有机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到补骨脂酚17-1，化合物21-2在有机溶剂条件下，与格式试剂在高温条件下发生反应，经过淬灭、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到补骨脂酚对映体17-2，所说的有机溶剂是指乙醚；所说的格式试剂为甲基碘化镁；所说的高温条件是指180℃，由化合物21-1制备补骨脂酚17-1；由化合物21-2制备补骨脂酚对映体17-2。