[发明专利]一种天然产物补骨脂酚及其对映体的不对称合成方法

说明书

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及天然产物补骨脂酚Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol的制备方法。

背景技术

现有技术公开了补骨脂酚(bakuchiol)是中药补骨脂的主要成分之一,由Dev等于1966年从补骨脂种子中首次分离（Tetrahedron lett,1966,7:4561-4567.）得到，并于1973年确定了其结构（Tetrahedron,1973,29:1127-1130.）。补骨脂酚具有多种生物活性，如抗炎免疫活性（Bioorg Med Chem,2008,16:2403-2411.）、抗菌活性（Planta Med,2005,71:508.）、抗氧化作用（Chem Res Toxicol,2003,16:1062-1069.）、抑制DNA聚合酶（JNat Prod,1998,61:362-366.）等。有关补骨脂酚的合成已有报道（Lett Org Chem,2008,5:467-469.Tetrahedron Lett,2008,49:6846-6849.J Org Chem,Nat Prod Res,1999,14:1-4.J Chem Soc Perkin Trans1,1991,10:2395-2397.Tetrahedron Lett,1990,31:3325-3326.Tetrahedron,1973,29:1209-1213.J Chem Soc C,1968,21:2671-2673.Chem Commun,1967,12:606-607.），其合成关键均为季碳中心的构建。

本申请的发明人拟提供一种简便的不对称合成天然产物补骨脂酚及其对映体的方法。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种光学活性的天然产物补骨脂酚Bakuchiol及其对映体的新的制备方法。本发明以廉价易得的起始原料通过汇聚式合成，完成对Bakuchiol及其对映体的不对称合成；本方法各步反应操作简单，分离纯化方便，且具有较高的产率和选择性。

本发明中，以一个功能多样性的手性季碳化合物为关键中间体，以Fe催化的烷基卤和烯基镁格式试剂之间的交叉偶联反应为关键步骤，经简短的路线合成或得补骨脂酚及其对映异构体(bakuchiol/ent-bakuchiol)。

具体的，本发明以商业易得的惕恪酸和溴乙酸叔丁酯作为起始原料，合成关键中间体化合物11，然后从该关键中间体出发，经过两种简短的合成策略分别合成光学活性的天然产物Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol。

在下文的陈述实施例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示；

其中，TBDPS-表示叔丁基二苯基硅基，TMEDA表示N,N,N’,N’-四甲基乙二胺。

更具体的，本发明的一种天然产物补骨脂酚Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol的不对称合成方法，其特征在于，通过下述合成途径，通过光学活性的中间体7和11，制备光学活性的Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol：

其中，

1）R₁为羟基保护基，可以是硅烷基保护基，如Me₃Si，Et₃Si，i-Pr₃Si，t-BuPh₂Si,优选的是t-BuPh₂Si；

2）R₂为C1-C7的烷基，可以是甲基，乙基,异丙基，正丁基，叔丁基，苄基，烯丙基，优选的是叔丁基；

3）中间体7的立体构型可以是R或S构型；

4）由中间体7衍生的中间体11立体构型为相应的立体构型，即S构型的中间体7可以衍生S构型的中间体11，R构型的中间体7可以衍生R构型的中间体11；5）光学活性的Bakuchiol及其对映体ent-Bakuchiol可以由S构型或R构型的中间体11衍生；

本发明的合成方法中，以商业可得到的化合物1和4作为起始原料，按Scheme1合成策略合成光学活性中间体11：

其中：

步骤a：化合物1在加热条件下和二氯化亚砜反应，经过蒸馏得到化合物2。所说的加热条件指回流条件；所说的蒸馏指常压蒸馏；

步骤b：化合物4在一种有机溶剂中和一种无机盐反应，经过蒸馏后得到化合物5。所说的有机溶剂是指丙酮；所说的无机盐是指碘化钠；所说的蒸馏指减压蒸馏；