[发明专利]瑞巴派特一水合物晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞巴派特一水合物的晶型及其制备方法，含有该种晶型的瑞巴派特一水合物作为活性成分的药物组合，及其在制造治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性恶化导致胃粘膜损伤相关疾病的药物中的应用。

背景技术

瑞巴派特（Rebamipide），其化学名为2-（4-氯苯甲酰胺基）-3-[2(1H)-喹诺酮-4基]丙酸），化学结构式如下：

瑞巴派特是由日本大冢制药株式会社研发，于1990年作为口服保护性抗溃疡药在日本上市， 用于治疗胃溃疡、急性胃炎以及慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤。

日本药典 JP16记载药用瑞巴派特为无水物，干燥失重不超过3.0%，熔点为291℃（熔化过程伴随化合物的分解）。经过详细文献检索，目前尚未有关于瑞巴派特晶型的任何报道。一种原料药可能存在不同的多晶型，原料药的不同多晶型可存在不同的化学和物理性质，包括熔点、化学反应性、溶解度、密度等，这些特性直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且也可能影响到制剂的稳定性、溶出度及生物利用度，进而影响药物制剂的质量、安全性和有效性。

本发明人在研究瑞巴派特工艺路线及晶型过程中，发现瑞巴派特存在一种一水合物晶型，该一水合物晶型没有任何文献公开报道。且通过长期稳定性实验考察表明本发明的瑞巴派特一水合物晶型具有良好的稳定性，适合作为药用晶型，适合制剂工艺过程和长期贮存，可用于制造治疗胃溃疡、急性胃炎以及慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤疾病的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种瑞巴派特一水合物的新晶型及其制备方法，另一目的是提供含有该晶型的瑞巴派特一水合物为活性成分的药物组合，及其在制造治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性恶化导致胃粘膜损伤相关疾病的药物中的应用。

本发明的目的之一是提供瑞巴派特一水合物（Ⅰ）的晶型，具有如下结构：

其特征在于，该种分子式Ⅰ所示化合物晶型的X-ray射线粉末衍射（XRPD）的特征吸收峰(2θ)值约为11.25、14.51、18.44、18.81、20.08、22.02、22.46、22.78,、25.49、26.80、27.31、28.50、29.16、31.99±0.2°，其中三强峰为14.51、25.49、11.25°见附图1。

另一特征在于，分子式Ⅰ所示化合物晶型经红外光谱测试显示具有如下特征吸收峰：3280、1674、1643、1595、1536、1487、1429、1278、1093、843、744cm^-1见附图2。

其特征还在于，分子式Ⅰ所示化合物晶型，差热分析结果显示其在加热至66.31℃附近有一个明显的吸热峰，表示一水合物晶格发生重排，一分子结晶水吸热解离，加热至284.01℃附件有一个尖锐的吸热峰表示一水合物吸热熔化；与之对应的热重分析结果显示该一水合物在66-121℃有一失水平台，失重为4.92%（失去一分子结晶水重量），而在284-300℃失重69.35%，显示该一水合物熔化并伴随化合物分解，见附图3。

本发明中X-ray射线粉末衍射(XRPD) 2θ值的测试使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此上述“晶型的X-ray射线粉末衍射（XRPD）特征吸收峰（2θ）值约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2。

红外光谱测试采用Shimadzu FTIR 8000红外光谱仪，溴化钾压片。

差热-热重（DTA-TGA）分析图谱是由DTG-60H日本岛津热分析仪测试所得。

本发明的另一目的是提供上述分子式Ⅰ所示化合物晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将瑞巴派特碱金属盐如钾盐、钠盐悬浮于低级醇、水或低级醇和水的任意比例的混合溶剂中，加热至60-80℃使固体溶解；其中低级醇包括甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇；所采用低级醇、水或低级醇与水的混合溶剂与瑞巴派特盐的体积/质量（v/w）比为5:1-30:1，优选15:1-25:1；

（2）加入1-5%（w/w）活性碳，回流30min-1h，趁热过滤；

（3）滤液冷却至室温20-25℃，用酸调节滤液PH为2-5，析出白色固体；其中调解PH值所采用的酸可选择盐酸、甲酸、乙酸、稀硫酸、草酸或氢溴酸中的任意一种，优选盐酸或乙酸；