[发明专利]阿那曲唑及其一水合物的新晶型、制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物晶体技术领域，具体涉及一种阿那曲唑一水合物及其晶型Ⅲ、阿那曲唑晶型Ⅳ和晶型V、它们的制备方法、含有晶型的药物组合物及其用于治疗或预防晚期乳腺癌相关的疾病的用途。

背景技术

阿那曲唑片于1995年经美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。另外适用于绝经后妇女雌激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。本品片剂于1999年经中国国家药品监督管理局（CFDA）批准正式在国内上市，目前上市的剂型仅为片剂，分散片和胶囊国内已经申报临床研究，但国内尚未有上市；国内口服液和悬浮液制剂尚未有厂家申报临床研究。

阿那曲唑是一种强效非甾体类芳香化酶抑制剂，可降低血浆雌激素水体，产生抑制乳腺肿瘤生长的作用，临床上用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。阿那曲唑的化学名称为：α,α,α′α′-四甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-苯二乙腈；化学式为：C17H19N5；分子量为：293.37；化学结构式如下所示：

阿那曲唑

世界专利WO2007039919中公开了阿那曲唑晶型Ⅰ（以下简称晶型Ⅰ）和Ⅱ晶型（以下简称晶型Ⅱ），其中晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.83、16.77、18.45、18.81、22.95、29.38、29.86、33.83和43.94处有特征吸收峰；晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.64、10.92、12.48、16.58、17.07、18.58、19.56、21.19、21.51、22.12、22.74、25.59、26.10、28.90、29.27、29.78、30.09、30.64、31.67、33.64和35.25处有特征吸收峰；同时公开了阿那曲唑及其晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的制备方法。

世界专利WO2005089511实施例5公开了阿那曲唑草酸盐晶型，其单斜晶系参数α=γ=90°，β=101.652（4）°，Z=4,熔点为164-166℃。

本发明人在研究过程中发现阿那曲唑晶型Ⅰ和晶型Ⅱ均存在下列缺陷：两种晶型均为无水物，在含水体系或高湿环境中均不稳定，从而不能维持原有的结晶形态。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术的不足，提供了一种阿那曲唑一水合物及阿那曲唑一水合物晶型Ⅲ（以下简称晶型Ⅲ）；

其中，阿那曲唑一水合物可以为除晶型Ⅲ外的其他晶型形式存在，本发明为晶型Ⅲ；

这其中，晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.3、10.5、14.8、15.8、17.9±0.2°处有特征吸收峰。

这其中，晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为9.3、10.5、14.8、15.4、15.8、17.9、18.8、19.3、19.7、20.0和21.1±0.2°处有特征吸收峰。

本发明还提供了一种制备晶型Ⅲ的方法，为下述方法中任意一种：

a）将晶型I在水与有机溶剂的混合溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶3小时～7天，所述悬浮液形成温度为0℃～溶剂体系的沸点温度，优选5～50℃，然后将析出的晶体分离、干燥，得到晶型Ⅲ；或者

b）室温条件下，将晶型I在水与有机溶剂的混合溶剂中形成悬浮液，进行研磨析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到晶型Ⅲ；或者

c）将晶型I在加热条件下在水与有机溶剂的混合溶剂中，搅拌成澄清溶液，经冷却并搅拌析晶，所述澄清溶液形成温度为20℃～溶剂体系的沸点温度，优选20～80℃；所述冷却温度为-5～40℃，优选0～30℃，然后将析出的晶体分离、干燥，得到晶型Ⅲ。

其中，所述方法a）或方法b）中，阿那曲唑晶型Ⅰ与水和有机溶剂的混合溶剂的质量体积比为1:5～50（mg/μL）；所述方法c）中，阿那曲唑晶型Ⅰ与水和有机溶剂的混合溶剂的质量体积比为1:3～20（mg/mL）；

这其中，水和有机溶剂的混合溶剂为互溶或不能互溶的混合溶剂，所述水与有机溶剂互溶时，其体积比为2～100:1；所述水与有机溶剂不互溶时，混合溶剂为有机溶剂在水中的饱和溶液。

其中，所述有机溶剂为醇类、酮类、酰胺类化合物、5～6元含氧杂环化合物、芳香烃、乙腈、二甲亚砜或其任意混合溶剂，所述醇类是C1～C8醇，优选C1～C4醇，更优选甲醇、乙醇；所述酮类是C3～C6酮，优选丙酮、丁酮、四甲基二戊酮；所述酰胺类化合物是N,N-二甲基甲酰胺；所述5～6元含氧杂环化合物是二恶烷、四氢呋喃；所述芳香烃是甲苯。