[发明专利]一种2-乙氧基-1-[[2`-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其酯衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及阿齐沙坦中间体2-乙氧基-1-[[2`-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其酯（化合物Ⅱ）的制备方法。 

背景技术

本发明涉及一种2-乙氧基-1-[[2`-(羟基脒基)-联苯基]-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸及其酯（化合物Ⅱ）的制备方法。 

其中R为H，或C₁-C₄烷基，或苯甲基，二苯甲基，三苯甲基。 

化合物Ⅱ为制备降压药物阿齐沙坦及其酯的重要中间体。阿齐沙坦是一个新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。与其它降压药相比，ARB类药物具有独特的作用机制，通过降低血压，降低心血管事件，并起到心、脑、肾靶器官保护作用，同时能逆转心肌肥厚减缓心力衰竭，通过降低外周阻力而减轻心衰症状。在保护肾功能方面，ARB类 药物作用尤为突出，可有效降低全身以及肾小球局部血压，减少肾小球对蛋白通透性，降低蛋白尿，阻止肾小球硬化的发生，延缓肾病的发展。由于降压平稳、疗效强、作用时间长，耐受性好，依从性高，相关不良反应少，ARB类药物在心血管系统疾病治疗中发挥着重要作用，受到越来越多的重视。阿齐沙坦（化合物Ⅲ）于2012年在日本上市，商品名为阿齐沙坦酯（化合物Ⅳ）于2011年在美国上市，商品名为阿齐沙坦是一种高度选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，预期将比现有ARB类药物发挥更有效和持续的降压作用，临床应用前景广泛。 

目前阿齐沙坦合成方法有大量文献和专利公开，最具实用价值的合成路线为下图所示路线： 

合成路线以化合物Ⅰ为起始物。化合物Ⅰ为坎地沙坦酯药物的一个中间体，坎地沙坦酯是一个已经上市多年的ARB药物，市场占有率高，故化合物Ⅰ有稳定大量的商业化途径供应。以此为其实物与羟胺反应得化合物Ⅱ，之后经酯化、环合得到阿齐沙坦特有的氧代噁二唑环，再经水解得阿齐沙坦（化合物Ⅲ），也可以接着酯化得阿齐沙坦酯（化合物Ⅳ）。 

整个合成路线最关键的步骤为第一步反应。即由化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ。为此有多篇专利及论文涉及此步反应。CN92105152.2公开的反应条件为盐酸羟胺的二甲基亚砜溶液加入甲醇钠，制备羟胺溶液 后与化合物Ⅰ在二甲基亚砜溶液中反应得化合物Ⅱ。文献J.Med.Chem.1996,39,5228-5235报道的方法为使用三乙胺碱化盐酸羟胺的二甲基亚砜溶液，得羟胺的二甲基亚砜溶液与化合物Ⅰ反应。WO2012119573A1公开了一种直接以羟胺的水溶液与化合物Ⅰ在二甲基亚砜溶剂中反应的条件。文献阿齐沙坦的合成，881-883,2010,41（12）中国医药工业杂志报道了直接使用羟胺水溶液与三乙胺，化合物Ⅰ在乙醇中反应的条件。文献5-氧代-1,2,4-噁二唑化合物的合成工艺改进，646-647，2004,35（11）中国医药工业杂志报道了化合物Ⅰ溶于二甲基亚砜，加盐酸羟胺和三乙胺反应的条件。 

这些反应条件大致分为两类，一类是化合物Ⅰ直接与羟胺反应，另一类是化合物Ⅰ与盐酸羟胺，加入较强的碱（例如三乙胺），并在具有一定碱性的DMSO溶液中反应。发明人经过大量对比试验研究得出，现有技术条件由于使用羟胺直接反应，或使用较强的碱及碱性的溶剂，致使反应条件过强，产生大量副反应产物(化合物V)。发明人使用现有技术条件得出的化合物Ⅱ产物中，一般都含有副产物杂质(化合物V)10%-40%不等。如果不纯化会严重影响后续反应及最终产品的质量。纯化又会增加反应步骤，导致产量降低及成本增加。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一种由化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的新条件方法。该方法产生的副反应极低，能够将产物中化合物V杂质的量控制在2%以内，并能够实现工业化规模生产。 

下图为本发明的反应式： 

其中R为H，或C₁-C₄烷基，或苯甲基，二苯甲基，三苯甲基。 

鉴于上述背景说明，本发明人通过对实现上述反应现有技术条件的研究，发现现有技术条件会产生较大的副反应。本发明人使用现有技术条件得出的化合物Ⅱ产物中，一般都含有副产物杂质(化合物V)10%-40%不等。通过柱层析分离，本发明人从化合物Ⅱ产物中成功分离出了纯的副产物杂质，通过高分辨质谱(HRMS)、核磁共振氢谱（1H-NMR）、核磁共振碳谱（13C-NMR）等分析手段，确证了该副产物杂质的结构（下图中化合物V）。经过分析研究，本发明人认为该杂质是由以下副反应产生的。