[发明专利]甲磺酸帕珠沙星注射液右旋异构体的手性固定相检测法

说明书

技术领域

本发明属于药物分析领域，具体涉及甲磺酸帕珠沙星注射液右旋异构体的手性固定相检测法。 

技术背景

喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，世界喹诺酮类药物年平均增长8%～10%，销售额达80亿美元以上。国内14城市统计，抗感染药物占购药总额的29.54%，其中喹诺酮类药物占抗感染药总额的14.89%，位居第三。且前两位的头孢类和青霉素类下降趋势明显，而喹诺酮类呈强劲的上升趋势，逼近青霉素类药品的份额。甲磺酸帕珠沙星为第四代喹诺酮类药物，现已广泛用于临床治疗各类细菌性感染当中，取得了良好的临床疗效。 

甲磺酸帕珠沙星具有广谱抗菌活性，对革兰阴性菌、阳性菌均有较强的杀伤力，抗菌效力强，毒副作用较低，不易产生耐药性，临床应用对于治疗敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖系统和皮肤软组织感染具有良好的临床疗效和安全性。 

《医药品ィソタビユ一フオ一ム日本医院药剂师会のIF记载要领》中记载的可能存在的杂质，甲磺酸帕珠沙星及其可能存在的杂质的结构式分别为： 

其中，式I为甲磺酸帕珠沙星；式II为其右旋异构体，来源为原料合成中带入和消旋化降解；式III为其合成中间体，也可能在保存过程中降解产生；式IV～IX均为其降解产物。 

甲磺酸帕珠沙星分子中含有一个手性中心，具有一对异构体，目前临床上普遍起治疗作用的为其左旋异构体。右旋异构体无治疗作用，且《医药品ィソタビユ一フオ一ム日本医院药剂师会のIF记载要领》中有提到其具有毒副作用。目前，国内多家原料、制剂质量标准中对该品种杂质的控制主要集中在对该异构体的控制。 

发明人生产甲磺酸帕珠沙星注射液中主要杂质之一为甲磺酸帕珠沙星的右旋异构体，化学名称为(+)-(3R)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸甲磺酸盐，分子式为C₁₆H₁₅FN₂O₄·CH₄O₃S。 

鉴于许多药物的对映体之间在药理、毒理乃至临床性质方面存在着较大差异，对某些手性药物进行对映体纯度检查是必要的。 

高效液相色谱法能迅速有效地拆分对映体，目前在对映体纯度检查中应用非常广泛。主要可分为两个途径：间接和直接。间接法（CDR）涉及到将对映异构体柱前衍生成非对映异构体，需高光学纯度的手性衍生化试剂，操作比较繁琐。直接法是在色谱系统中创造出手性环境，又分为手性流动相添加剂法（CMPA）和手性固定相法（CSP），手性流动相添加剂法采用普通色谱柱，做流动相中进行添加；而手性固定相法发展迅猛，迄今为止已有数十种CSP商品柱，这两种方法在实验条件满足的情况下，操作非常简便，广泛应用在光学对映体检测中。 

作为流动相添加剂的手性配位体（配基）的光学活性氨基酸或其衍生物常用的有L-脯氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸等，常用的配位金属离子有Cu²⁺、Zn²⁺、Ni²⁺等。 

手性固定相的色谱柱类型分为：刷型（Prikle型）、纤维素型、环糊精性、大环抗生素型、蛋白质型、配位交换型、冠醚型。商品化的手性色谱柱比较常见的有Daicel公司的纤维素衍 生物类的如Chiralcel OJ、氨基甲酸酯纤维素衍生物类的如Chiralcel OD、多糖衍生物类的如Chiralpak AD等，及其相应的反相柱，以及配伍交换类的Chiralpak WM和冠醚类的Chiralpak CR等。 

现有对甲磺酸帕珠沙星及其制剂光学异构体的检测方法，多采用的属于手性流动相添加剂法的手性配基交换流动相添加剂法，该方法的机理为使用普通的十八烷基键合硅胶作为固定相，在流动相中添加手性配位体，手性配位体多为光学活性氨基酸或其衍生物，再与二价金属离子形成螯合的配位化合物，以适当的浓度分布于流动相中，遇到药物消旋体时即可形成相应的非对映体配位化合物对，然后在普通的正向柱或反相柱上完成拆分。 

为了更方便、准确地检测甲磺酸帕珠沙星注射液中的右旋异构体，发明人提供一种基于手性固定相法的外标定量检测方法，以实现简便、快速、准确控制甲磺酸帕珠沙星注射液产品质量的目的。 

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种操作简便、快速、准确的检测方法，用于检测甲磺酸帕珠沙星注射液中的右旋异构体。