[发明专利]缬沙坦的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体的说，涉及一种缬沙坦的精制方法。

背景技术

缬沙坦是第二个上市的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，目前已经成为治疗高血压药物的一线药，除了能够治疗高血压外，还可以用于治疗心衰。由于降压平稳、疗效强、安全性好、副作用低、一日服用1次、患者依从性好，缬沙坦已经成为增长最快的高血压药。近两年，缬沙坦已成为全球降血压治疗药物市场上的领军品种。

缬沙坦为手性药物，在制备过程中，其手性中心容易消旋化，生成D型异构体（EP药典中的杂质A），导致缬沙坦的光学纯度降低。根据缬沙坦的结构特点，工艺最后阶段要在碱性条件下对缬沙坦酯进行水解反应，将其中的羧基解离出来。碱性条件下的水解反应会导致产物部分消旋，产生缬沙坦的D型异构体。

关于缬沙坦的合成工艺的报道及专利有很多，但关于精制的相关技术不多，尤其是对于异构体去除方法的技术更是少之又少。对于异构体的去除，现有技术大多是采用单纯的酯溶剂，对缬沙坦进行反复精制。申请人也尝试采用这种方法，实验证明单纯的酯溶剂对异构体的去除效果很不理想。

专利CN102617497和CN102391200为去除缬沙坦中的D型异构体，将缬沙坦粗品溶于无机碱的水溶液，转化为缬沙坦的盐，然后再酸化。专利CN102093302，将缬沙坦粗品溶入碱或者强碱弱酸盐中，转化为缬沙坦的盐，然后再利用活性炭、大孔吸附树脂吸附，后经酸化得到精品。由于缬沙坦在碱性条件下易消旋，所以此类方案不仅操作繁琐，而且在处理过程中可能会继续消旋化，达不到去除异构体的目的，反而会使异构体含量增加。

专利CN101768128为去除缬沙坦中的D型异构体，采用丁酮或丁酮与其他溶剂的混合溶剂进行精制。申请人也尝试采用专利CN101768128中的精制方法，但实验结果表明该方法并不理想：D型异构体含量为5.9%的缬沙坦粗品，精制一次后，D型异构体含量仅降至4.2%，且收率较低。另外丁酮价格也较高，不适合工业化生产。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种操作简单、产品纯度高、成本低、适合工业化生产的缬沙坦精制方法。

本发明所述的缬沙坦的精制方法，步骤如下：将异构体含量为1.0～10.0%的缬沙坦粗品溶于醇溶剂-酯溶剂体系中，升温使缬沙坦粗品全部溶解，再慢慢降温、析晶、过滤，得到缬沙坦精品。

缬沙坦在碱性条件下易消旋，使其中的异构体含量增加。与现有专利CN102617497和CN102391200相比，本发明在精制工序，没有使用碱性试剂，避免了缬沙坦异构体增加的可能。另外本发明在精制工序，采用醇溶剂-酯溶剂体系，与单纯的酯溶剂相比，在有效去除缬沙坦中异构体的同时，保证了较高的收率和低成本。

其中，溶解缬沙坦粗品的温度为30～70℃。

所述醇溶剂-酯溶剂体系为醇溶剂与酯溶剂的混合物。

所述的醇溶剂-酯溶剂体系中醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或两种以上以任意比例混合。

所述醇溶剂用量为：醇溶剂与缬沙坦粗品的质量比为0.05～1.0：1。

所述醇溶剂-酯溶剂体系中酯溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯中的一种或两种以上以任意比例混合。

所述酯溶剂用量为：酯溶剂与缬沙坦粗品的质量比为1.0～10.0：1。

醇溶剂对缬沙坦异构体的溶解度较大，同时也对缬沙坦本身的溶解度较大，所以不能加入太多的醇溶剂。酯溶剂用量太少时，析晶结束后的体系流动性太差，不方便放料；酯溶剂用量太多时，对于异构体的去除效果不好。采用上述用量的醇溶剂与酯溶剂，既能有效的去除异构体，又能保证较高的收率。

本发明与现有技术相比，有益效果是：

（1）制得的缬沙坦产品纯度高，可将缬沙坦粗品中异构体的含量由1.0～10.0%降至几乎检不出，得到的产品光学纯度高；

（2）改善了缬沙坦成品的粒度，便于产品放料、离心和干燥，可得到质量更好的成品；

（3）采用醇溶剂-酯溶剂体系溶解缬沙坦粗品，然后析晶、过滤即可得到缬沙坦精制品，操作简单，工艺条件容易控制，且反应采用的溶剂成本低，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1