[发明专利]N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺新晶型及制备方法。 

背景技术

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（分子式：C₈H₁₅N₃O₄）是一种理想的静脉补充谷氨酰胺的物质，在体内能迅速转化为谷氨酰胺而被利用。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸的特性使经由肠外营养输液补充谷氨酰胺成为可能，双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。 

现有技术中，一些文献公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺本身的合成。在结晶方面ZL200510009619.X中公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺无菌粉末制剂及其制备方法，结晶体系为水/乙醇，最后得到白色结晶粉末（Ⅰ晶型）；ZL201210371136.4中公开了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其中选用了水/甲醇为结晶体系，最后精制得到白色结晶（Ⅱ晶型）；而ZL201210579815.0特别对N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅲ晶型做了详细描述，其选用的溶剂为二噁烷与二甲基甲酰胺,其溶剂均不适用于原料药的生产。但是各个专利中均未对各种晶型的物化性质做详细的研究，尤其是产品干燥过程中各种晶型对产品的澄清度、有机残留溶剂、干燥失重有何影响没有研究。因为国内各个厂家产品质量如澄清度、有机残留溶剂、干燥失重超标常有发生，产品均一性、可控性差，从而制约着N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺整个行业的产量，产品价格居高不下。 

本发明人在生产实践中，经过悉心研究，发现了不同于现有技术的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新晶型，它具有良好的物化性能。 

发明内容

  

本发明人发现了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的新的两种晶型Ⅳ晶型和Ⅴ晶型，特别是Ⅴ晶型与其它晶型相比，具有更优秀的物化性质，主要表现在产品的澄清度、残留溶剂、干燥失重更易控制；本发明所制得的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅴ晶型更利于工业化生产，能更好的保证产品质量均一性、可控性，临床用药更为安全。

本发明提供N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的Ⅳ晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.678,13.700,18.381, 

18.560,18.679,19.081,19.297,19.560,20.639,21.400,22.183,22.259,22.439,22.859,23.742,23.819,23.923,24.300,24.375,26.003,27.559,27.640,27.756,32.400,32.656,32.920,33.023,34.423,34.781,36.037,36.181,36.578,42.236,42.843（±0.1度）有特征峰，其具有如附图1所示的粉末X-射线衍射图。

本发明提供N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的Ⅴ晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.699,20.619, 

23.220,34.760,36.459（±0.1度）有特征峰，其具有如附图2所示的粉末X-射线衍射图。

本发明提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的Ⅳ晶型的制备方法，包括： )在10～20℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于纯化水中；）控制搅拌速度250～300r/min,缓慢滴加溶剂；）滴加时间控制在1小时～5小时，滴加毕，继续搅拌30分钟～3小时；）抽滤，收集析出的Ⅳ晶型。其中所述溶剂为异丙醇。 

本发明提供了N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的Ⅴ晶型的制备方法，包括：)在20～30℃的温度下，将N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粉末溶于纯化水中；）控制搅拌速度100～300r/min,缓慢滴加溶剂；）滴加时间控制在30分钟～5小时，滴加毕，继续搅拌30分钟～3小时；）抽滤，收集析出的Ⅴ晶型，其中所述溶剂为异丙醇。如果需要可以加入Ⅴ晶型的晶种来诱导结晶。 

附图说明

附图1是本发明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅳ晶型，粉末X-射线衍射图。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺Ⅳ晶型粉末X-射线衍射图；