[发明专利]西他列汀盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种西他列汀盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法。

背景技术

西他列汀是一种DPP-4（二肽基肽酶-IV）抑制剂，它通过延缓2型糖尿病患者体内的肠促胰岛素的激活而发挥作用。西他列汀通过增加这种激素的体内浓度而增加和延长该激素的体内作用效果和时间。肠促胰岛素是葡萄糖内稳态生理调节的内源性系统的一部分，它包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促岛素多肽（GIP），在全天内可由小肠释放，但在餐后水平有所增加。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP通过细胞内信号途径（包括环磷酸腺苷）增加胰岛素的合成并通过胰岛β细胞释放。GLP-1也可减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，从而减少肝脏对葡萄糖的合成。西他列汀通过增加和延长活性肠促胰岛素的水平而增加胰岛素的释放，并降低血糖依赖性循环中葡萄糖的水平。西他列汀接近于治疗剂量的体外浓度水平表现出对DPP-4的选择性阻滞作用并且不会阻滞DPP-8（二肽基肽酶-VIII）或DPP-9（二肽基肽酶-IX）。

二甲双胍是一种双胍类药物，可以提高2型糖尿病患者的血糖控制，降低基础血糖水平和餐后血糖水平。二甲双胍可减少肝脏对葡萄糖的合成，减少小肠对葡萄糖的吸收并通过提高外周葡萄糖的摄取和利用而增加胰岛素敏感性。在正常情况下二甲双胍在2型糖尿病患者和健康人群中不会导致低血糖症，也不会引起高胰岛素血症。在使用二甲双胍治疗期间，胰岛素的分泌不受影响，但空腹胰岛素水平和日间胰岛素水平确实会有所降低。

2012年7月，中国国家食品药品监督管理局批准了用于治疗2型糖尿病的新型口服片剂该药于2013年1月24日正式在中国市场上市。是首个口服降糖治疗药物DPP-4抑制剂的复合物，其含有两种可以提供持久有效控制血糖的药物成分—西他列汀和二甲双胍。为2型糖尿病患者提供了直击病症三大缺陷—胰岛β细胞胰岛素缺乏、胰岛素抵抗和肝糖原过度输出的有力治疗选择。

中国专利CN101365432B公开了二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物，描述了DPP-4抑制剂与二甲双胍组合的片剂处方及其制备方法。该药物组合物包含按重量计3～20%的DPP4-抑制剂或其药学上可接受的盐、25～94%的二甲双胍盐酸盐、0.1～10%的润滑剂、0～35%的粘合剂。制备方法是将DPP-4抑制剂与盐酸二甲双胍放入高速剪切湿法制粒机或流化床中混合后，先加入纯化水进行制粒，干燥后再加入粘合剂的水溶液进一步制粒、干燥。然后对制得的干燥颗粒进行研磨，将研磨得到的细颗粒与填充剂、润滑剂等混合均匀进行压片、包衣。也可将药物组合物通过直接压制或者干法粒化，例如碾压，进行制备。

发明内容

由于上述专利中，DPP-4抑制剂与盐酸二甲双胍所占的比例悬殊—DPP-4抑制剂：3～20%，优选5～18%；盐酸二甲双胍：25～94%，优选65～77%，并且两种原料药的粒径范围可能不一致，因此该技术方案存在DPP-4抑制剂与盐酸二甲双胍混合不均匀的可能性。

为解决这一技术问题，本发明提供了一种西他列汀盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1）将1～18重量%，优选2～15重量%的西他列汀溶解于纯化水中，加入0.5～8重量%，优选1～3重量%的粘合剂制成粒化溶液；

2）将20～95重量%，优选50～80重量%的盐酸二甲双胍与10～40重量%，优选10～20重量%的填充剂、1～10重量%，优选1～3重量%的崩解剂进行混合；

3）将步骤1的粒化溶液喷洒至步骤2的混合物表面进行制粒；

4）干燥，整粒；

5）加入0.5～3重量%的润滑剂混合均匀；

在上述方法中，各物质的使用比例总和为100重量%。

在上述方法中，也可在步骤1）中不加入粘合剂，而在步骤2）中将所述粘合剂与盐酸二甲双胍、填充剂、崩解剂一起进行混合。

本发明的方法制得的颗粒可直接为颗粒剂，或将颗粒制成片剂或胶囊剂等。在一个实施方式中，将本发明方法所得颗粒制成片剂。

当被制成片剂时，取前述制备的颗粒进行压片。优选地，压片完毕后可进行包衣。

使用本发明的方法可制得西他列汀含量均匀度更好的西他列汀盐酸二甲双胍复方制剂，尤其是片剂。

具体实施方式

本发明提供了一种西他列汀盐酸二甲双胍复方制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1）将1～18重量%，优选2～15重量%的西他列汀溶解于纯化水中，加入0.5～8重量%，优选1～3重量%的粘合剂制成粒化溶液；