[发明专利]新环脂肽抗生素罗克霉素（locillomycin）A、B、C及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一组新的环脂肽抗生素（cyclic lipopeptides）：罗克霉素A、B、C及其制备方法，以罗克霉素A、B、C为活性成分的药物组合物以及罗克霉素A、B、C在制备抗真菌、细菌、病毒药物中的应用。 

背景技术

迄今发现来源微生物的抗生素已超越万余种，其中许多作为医药、农药和工业添加剂已得到广泛应用。环脂肽抗生素是20世纪40年代从芽胞杆菌发现的一类具有广泛生物活性的抗生素，其结构是由含7～10氨基酸残基的短肽和长链疏水性脂肪酸组成的环状次生代谢产物。脂肽抗生素一般具有较强的抗真菌活性和溶血性能，具有一定的抗细菌和病毒活性，甚至有些还具有抗肿瘤活性，在医药、农药和工业上具有广泛的应用价值。由于环脂肽抗生素具有广泛的生物活性，引起世界许多研究机构的重视，并对这类抗生素进行了深入研究。到目前为止，已发现环脂肽抗生素20几种，根据其化学结构的差异可分为表面活性素（Surfactin），结构如下： 

伊枯草素（Iturin）结构如下： 

和泛革素（Fengycin）结构如下 

表面活性素家簇结构的共同特点是由7个氨基酸残基的多肽链通过酯键与含有13～15个碳原子β-羟基脂肪酸交联形成内酯环状结构的极性化合物。表面活性素通过作用于细胞膜的磷脂双分子层而表现出较强溶血活性、抑制细菌、病毒的活性和抗肿瘤活性。该家簇主要包括枯草芽孢杆菌产生的表面活性素，短小芽孢杆菌产生的表面活性剂（Pumilacidin），地衣芽孢杆菌产生的地衣芽孢杆菌素（lichenysin）。由于表面活性素7个氨基酸残基的变异性较大，表现出很强的多样性。 

伊枯草素家簇结构的共同特点是由7个氨基酸残基的多肽链与含有14～17β-氨基脂肪酸链相连形成的化合物。伊枯草素也具有较强的溶血活性，主要是通过影响真菌细胞膜的表面张力，导致微孔的形成、促使电解质及其他重要离子的渗漏而表现出强的抗真菌活性。然而，伊枯草素对细菌和病毒的抑制活性较弱。伊枯草素家簇由枯草芽孢杆菌及其近源菌种合成分泌，主要包括9个异构体IturinA、C、D、E、Bacillomycin D、F、L、Lc和Mycosubtilin。 

泛革素家簇结构的共同特点是由10个氨基酸残基的多肽链通过酯键与含有14～18个β-羟基饱和或非饱和的脂肪酸交联形成内酯环。泛革素的溶血作用没有表面活性素和伊枯草素强烈，但表现出强烈的抗真菌活性和弱的抗细菌和病毒活性。泛革素也主要是由枯草芽孢杆菌及其相近菌种合成分泌，主要包括4中异构体Fengycin A、B和Plipastatin A、B。 

随着新抗生素大规模筛选研究不断向纵深发展，微生物发酵液中含量高、易分离的主组 分抗生素大多被分离出来，发现新抗生素的难度越来越大了。 

本发明人在研究现有技术的过程中发现，现有的这些环脂肽抗生素在活性，副作用，制剂适应性，生物利用度等方面还有需要改进的地方。 

本发明人从已进入生产实践应用的生防枯草芽胞杆菌Bs916分离到具有抗真菌、细菌和病毒活性的环脂肽类抗生素-罗克霉素A、B、C（Locillomycin A、B、C），经紫外光谱、氨基酸分析、Edman降解测序、质谱及核磁共振波谱学数据分析，确定罗克霉素A、B、C（Locillomycin A、B、C）为三个新结构的环脂肽抗生素。该结构式与迄今已知结构的所有环脂肽抗生素不同，不隶属于上述表面活性素家簇、伊枯草素家簇和泛革素家簇的任意一种，目前尚未见到与罗克霉素A、B、C具有相同结构及活性的相关报道。本发明经过测试发现罗克霉素A、B、C（Locillomycin A、B、C）具有良好的生物活性，低的副作用，良好的生物利用度和制剂适应性，为临床需要提供了一种优良的新品种。同时作为新结构在抗真菌、细菌和病毒的抗生素具有良好的研发应用前景。 

本发明的目的之一是，提供如式（1）（2）（3）所示罗克霉素A、B、C（Locillomycin A、B、C）的结构； 

本发明的目的之二是，提供罗克霉素A、B、C（Locillomycin A、B、C）的制备方法； 

本发明的目的之三是，提供以罗克霉素A、B、C（Locillomycin A、B、C）为活性成分的药物组合物； 

本发明的目的之四是，提供罗克霉素A、B、C（Locillomycin A、B、C）及其组合物在制备抗真菌、细菌和病毒药物中的应用。