[发明专利]6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备与应用。

（二）背景技术

恶性肿瘤（癌）是目前危害人类生命健康的常见疾病。据世界卫生组织（WHO）最新公布的数据，近年来全球每年新增癌症病例达到1200万例，因癌症死亡的人数达到760万人，占全球死亡人数的13％。在中国，每年新增癌症病人约240万人，因癌症死亡人数约170万人，其中癌症死亡人在总死亡人数中占20%。而且，据WHO预计，在全球范围内，新增癌症病例和癌症患者死亡率将会以每年1％的速度递增，而在中国、印度等发展中国家增长速度会更快。

近几年来，对肿瘤学和肿瘤病灶部位分子水平研究的深入以及许多新的治疗靶点的发现，为开发各种新型抗肿瘤药物提供可能。随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入，设计与研究新型抗肿瘤靶向药物越来越受研究人员的关注。

近十年来，酪氨酸激酶抑制剂作为新型靶向性抗肿瘤药物已经用于临床并取得了令人满意的治疗效果。以伊马替尼和达沙替尼为代表的嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂是目前抗肿瘤药物研究热点领域之一，而分析这类药物的结构发现，大多数都是以嘧啶为骨架的2(4)-胺基取代的衍生物结构，由于“相似”的化合物具有相似的生物活性，所以合成并研究嘧啶类化合物有助于发现新的酪氨酸激酶抑制剂小分子并有望从中筛选出具有良好抗肿瘤活性的化合物。由于氟原子具有独特的物理化学性质，氟原子的引入将改变母体化合物的极性、酸碱性、药代动力学性质等，进而影响其生物活性。因此，制备一系列结构新颖的含氟嘧啶类酪氨酸激酶抑制剂，并进行抗肿瘤活性筛选和构效关系研究具有重要的现实意义。

（三）发明内容

本发明的目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的5-氟嘧啶类化合物：6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物，和该类化合物的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物，特别是制备抗肺癌、白血病、子宫颈癌和绒毛膜癌药物中的应用。

本发明采用的技术方案是：

一种6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物，其结构如式（I）所示：

式（I）中：

R为H、C1～C4烷基或卤素；

式（I）中所述R优选为下列之一：H、CH₃（邻位、间位或对位取代均可）、Cl（优选为间位或对位取代）或F（优选为对位取代）。

所述化合物更优选为下列之一：

本发明还涉及所述6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物的制备方法，所述方法如下：以式（Ⅱ）所示的6-甲基-5-氟2-氯嘧啶-4-胺与式（III）所示的胺类化合物为原料，在有机溶剂中，在碱存在下于50～150℃下充分反应，反应液冷却至室温，再加入乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得到如式（Ⅰ）所示的6-甲基-5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物；

所述的碱为下列之一：K₂CO₃、KHCO₃、KOAc、KF、Et₃N、EtN(i-Pr)₂、吡啶，优选为K₂CO₃；

所述的有机溶剂为下列之一：DMSO、DMF、DMA、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、氯仿、四氢呋喃、乙醇，优选为DMSO；

所述6-甲基-5-氟2-氯嘧啶-4-胺、胺类化合物、碱的投料摩尔比为1：1～6：1～5，优选为1：3～5：2～3；

式（Ⅱ）、（III）中，R、定义如前所述。

所述式（Ⅱ）所示的6-甲基-5-氟2-氯嘧啶-4-胺可由如下方法制得：以式（IV）所示的6-甲基-5-氟-2,4-二氯嘧啶与式（V）所示的芳香胺为原料，在有机溶剂中，在碱存在下于30～150℃（优选在60℃下）下充分反应，反应液冷却至室温，再加入乙酸乙酯萃取，有机层用水洗1～3次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得到式（Ⅱ）所示的6-甲基-5-氟2-氯嘧啶-4-胺；