[发明专利]一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及孟鲁司特钠侧链中间体的有机合成方法技术领域。

背景技术

孟鲁司特钠是一种新型高选择性LTD4受体拮抗剂，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，近几年来在世界药品市场的销售额均名列前茅。孟鲁司特钠的化学名称为1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其结构式如下：

。

构成孟鲁司特钠侧链结构的，是合成孟鲁司特的关键前提化合物，在合成上述侧链的过程中涉及到一种关键的中间体。

目前已知合成上述中间体的方法较繁琐，且用到高毒物质，如EP480717中报道了一种合成上述中间体的方法，其合成步骤为：

。

该方法使用了高毒性试剂NaCN，对于制药工业来说是不理想的；获得单苯甲酰基保护的二醇的选择性差，会使较贵的二醇在这一步大大损失；而且步骤多，总产率低，显然不适用于大规模生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，该方法合成反应选择性好，反应收率高，反应过程不用高毒试剂，无污染，原料廉价易得，适用于大规模生产制备孟鲁司特钠侧链关键中间体。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种孟鲁司特钠侧链关键中间体的合成方法，所述中间体结构为，其特征在于合成方法为：

。

本合成方法包括四个反应步骤：

（1）合成化合物2

化合物2的合成反应物料摩尔比为：化合物1:冰乙酸:醋酸钾=1:1:1，反应温度为50~60℃，反应时间为8~12h；所用溶剂优选二氯甲烷；合成反应产物的处理方法为：反应体系中的产物依次经过分液、干燥、浓缩和抽干步骤，其中反应产物干燥优选用无水硫酸钠。

（2）合成化合物3

化合物3的合成步骤中首先进行Wittig试剂的制备，制备Wittig试剂的反应物料摩尔比为：三苯基膦:溴甲烷=1:1.1；所用溶剂为二氯甲烷；合成反应在密封容器内进行，反应产物进行真空干燥；

化合物3的合成反应物料摩尔比为：Wittig试剂:氢化钠:化合物2=1:1:1；反应温度为-75~-80℃，反应时间为1~2h；

化合物3的合成反应溶剂优选无水四氢呋喃；

试剂加入方法：向四口瓶中依次加入无水四氢呋喃和氢化钠，体系温度降至-75~-80℃后，用恒压滴液漏斗将Wittig试剂滴加到体系中，滴加完毕于-75~-80℃温度下保温并搅拌0.5h；再把化合物2的四氢呋喃溶液滴加到体系中，滴加完毕继续保温并进行搅拌；

反应产物处理方法为：反应体系中的产物经分液、干燥、浓缩后，再加入到甲基叔丁基醚，升温至40~50℃并保温搅拌1h，待温度降至5~10℃，过滤并进行真空干燥。

（3）合成化合物4

化合物4的合成反应所用物料摩尔比为：氯化亚铜:锌粉:化合物3:二碘甲烷=1:10:2.5:3.75；所用溶剂为无水四氢呋喃；

化合物4的合成反应试剂加入方法为：将锌粉悬浮于四氢呋喃中，室温下再加入氯化亚铜,将体系升温至回流搅拌30min，冷却至室温；依次向体系滴加化合物3和二碘甲烷,滴加完毕后升温至回流；化合物4的合成过程采用回流反应，回流时间为26~34h；合成反应产物处理方法为：加硅藻土抽滤，母液用5%的硫化钠水溶液洗涤两次，并进行干燥、浓缩。

（4）合成化合物5

化合物5的合成反应所用物料摩尔比为：化合物4:25%氢氧化钠水溶液=1:3.8，反应温度为60~70℃，反应时间为5~6h；反应完成并冷却后，用酸溶液调节体系pH为2~3；合成反应产物处理方法为：用乙酸异丙酯萃取水溶液中的产物，合并有机相并进行干燥，抽滤，浓缩；然后加入正庚烷中,于0~5℃保温析晶1~2h，并进行抽滤。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本合成方法利用经典的wittig反应和二碘甲烷关环巧妙的构筑了最为核心的三元环结构，再结合环内酯反应和水解开环反应，避免了使用剧毒的氰化钠，反应条件温和易控，工艺操作简单、安全，后处理操作容易；该方法合成反应选择性好，反应收率高，反应过程不用高毒试剂，无污染，原料廉价易得，适用于大规模生产制备孟鲁司特钠侧链关键中间体。

具体实施方式