[发明专利]异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，公开了一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的制备方法，更具体地说，本发明涉及一种有助于避免体内的网状内皮系统吞噬并可以稳定贮存的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的制备方法。

背景技术

异硫氰酸烯丙酯(Allyl isothiocyanate,AITC)是芥末油的主要呈味物质，由于其具有特有的味道及抗菌性，近年来有关研究发现它能抑制癌细胞的增长，也可在农业上替代溴甲烷作为土壤消毒剂使用，因此异硫氰酸烯丙酯在食品添加剂、食品抑菌防腐、医疗抗癌以及土壤消毒等方面具有广泛的应用前景。

异硫氰酸烯丙酯是一种具有较高抗肿瘤活性的化合物，其抗菌谱较广，且毒性较低，能选择性地作用于肿瘤细胞，而对正常动物造血系统和免疫系统没有影响，动物耐受性良好，对白血病L1210，S180腹水癌，Lewis肺癌，La795肺腺癌，胰腺癌，胃癌等实体肿瘤均有较好的抑制作用，异硫氰酸烯丙酯能有效阻滞癌细胞在G0～G1期，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞的凋亡，,显示异硫氰酸烯丙酯是一种非常有潜力的癌症治疗药物。异硫氰酸烯丙酯分子式：C4H5NS，分子量99.15。

但异硫氰酸烯丙酯的强烈刺激性气味，强挥发性，在空气中易氧化变质以及易对人体产生伤害等特性严重影响了它的应用范围。因此，采用饱和水溶液法，用β-环糊精对异硫氰酸烯丙酯进行微胶囊化包合处理可以有效消除其刺激性气味和挥发、氧化等不良特性，更便于储存与应用。

由于异硫氰酸烯丙酯在水溶液中溶解度低，注射后对机体刺激性大，体内半衰期短，限制了它在临床上的应用，因此需要用到现代制剂技术有效地提高异硫氰酸烯丙酯的溶解度，降低刺激性，延长药物在体内的作用时间以及局部聚集量，更好的发挥抗癌作用。

纳米脂质载体（nanostructred lipid carriers,NLC）是由固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)发展而来的一种能够有效避免放置过程中药物外排、包封率较低的新型载药系统，固体脂质纳米粒（SLN）存在的问题在于，它是由单一脂质材料制成，在制备过程中经高压均质冷却后，脂质趋向于形成更规则的结晶，从而引起被包裹药物的外排或在SLN分散的水相中结晶析出。而NLC是将常温下得液态脂质加入到固态脂质中，从而造成晶体的混合度增加，使载体具有较高的晶体缺陷，因而可以容纳更多的药物分子。正是由于NLC是由固态脂质和与其空间不相容液态脂质混合组成，使其具有特殊的纳米结构。

固态脂质材料是异硫氰酸烯丙酯的载体，不同的药物成分需选用相应的脂质材料作为物载体，而不同的药物载体需筛选不同的乳化剂及附加剂种类；液态油是确保载药纳米粒以非规则结晶形式存在，如以固态的结晶缺陷或无定型的形式存在，乳化剂和附加剂的作用是形成稳定的乳化剂膜包裹药物和脂质材料，同时，可以加入长循环辅料，作用是对纳米粒的表面进行修饰，使其避免在体内被肝、脾网状内皮系统的吞噬。

综上所述，将异硫氰酸烯丙酯制成纳米脂质载体，提高生物利用度，减少刺激性，延药长物作用时间等目的。因此，研究开发出异硫氰酸烯丙酯的新剂型是非常必要的。

发明内容

针对现有技术，本发明提供一种异硫氰酸烯丙酯的新剂型载体——异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的制备方法，异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体可以克服固体脂质纳米粒放置过程中药物外排、稳定性差、包封率低的现象；异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体载药量更高、性能更稳定，制剂可稳定贮存。本发明的另一目的在于提供一种制备本发明的异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的方法。

本发明将异硫氰酸烯丙酯包裹于类脂核中，增加了异硫氰酸烯丙酯的溶解度，极大地减小了刺激性，制剂在一定程度上达到更明确的靶向、控释等效果，并且物理化学性质稳定。

为实现上述目的，本发明提供了一种异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的制备方法，所述异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体由以下重量百分数的各成分组成：异硫氰酸烯丙酯0.01～8%；固体脂质材料0.50～15%；液态油0～15%；乳化剂0.10～15%；长循环辅料0～15%；附加剂0～15%；余量为注射用水；所述异硫氰酸烯丙酯纳米脂质载体的制备方法包括以下步骤：

将异硫氰酸烯丙酯、固态脂质材料、液态油、脂溶性乳化剂溶于有机溶剂中，然后去除有机溶剂，并加热至60～100℃熔融，以构成有机相；

将长循环辅料、水溶性乳化剂、附加剂溶于注射用水中，并加热至60～100℃，以构成水相；

60～100℃温度下，在搅拌或高剪切条件下将所述有机相和水相混合，以制备初乳；