[发明专利]一种拉莫三嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于西药合成技术领域，具体涉及拉莫三嗪的粗制和精制方法。 

背景技术

拉莫三嗪(1amotrigine)，化学名为3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪（3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine），分子量：256.09，分子式：C₉H₇Cl₂N₅，结构式如下： 

拉莫三嗪最早由英国葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）研制，1994年首次在澳大利亚上市，近几年在国内上市，临床上用作抗癫痫药物，美国FDA于2003年批准其治疗双向情感障碍适应症。据报道，我国现有癫痫病患者900多万，大多需要长期服药，而我国拉莫三嗪原料药主要依赖于进口。 

目前国内涉及拉莫三嗪制备工艺的专利如下： 

专利CN102070545公开一种固相微波催化环化制备拉莫三嗪的方法，该专利缺点为生产工艺复杂，将中间产物席夫碱直接加入碱性载体进行固相催化环合，环合条件难以控制，产品拉莫三嗪中5-氨基易氧化形成酮杂质，反应式如下： 

该杂质结构和拉莫三嗪相似，在精制重结晶过程中难以去除。 

专利CN101506178公开一种制备拉莫三嗪的方法，该专利合成工艺流程如下： 

其缺点为：工艺操作繁琐，产生的中间体2,3二氯苯甲酰氯易水解形成杂质2,3二氯苯甲酸；采用氰化物和一价铜盐、强酸脱水剂，产生大量难以回收处理的含氰、铜离子和废酸有毒废液，造成严重的环境污染。 

专利CN102766104公开一种拉莫三嗪的合成方法，该方法直接采用2-2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈环化生成拉莫三嗪，虽然操作简单、环保，但原料2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈成本极高，难以推广至工业化大规模生产。 

国外涉及拉莫三嗪制备工艺的专利主要有US2010/0087638、US2009/031254、EP2128145、US2012/0142919。其中专利US2010/0087638和专利US2009/031254采用方案基本相似，其方案如下： 

专利EP2128145和专利US2012/0142919采用方案基本相似，其方案如下： 

上述几种工艺操作繁琐，反应条件较为苛刻，产生的中间体2,3二氯苯甲酰氯易水解形成杂质2,3二氯苯甲酸，因此需要在无水溶剂中进行；均使用了氰化物、一价铜盐和强酸脱水剂，产生大量难以处理的含氰、铜离子和废酸的有毒废液，严重污染环境，不符合现代环保要求。 

发明内容

为了克服现有拉莫三嗪制备工艺存在的操作繁琐、反应条件苛刻、产物收率和纯度较低、成本高、污染环境等缺点，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、粗制/精制纯度高、高收率、低成本、环境友好、适合工业化大规模生产的拉莫三嗪的制备方法。 

本发明的技术方案如下： 

一种拉莫三嗪的制备方法，包括化学合成和精制两步：将氨基胍碳酸氢盐与2,3-二氯苯甲酰氰于酸性条件下生成2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，产物经碱中和后，于有机溶剂中经加热环化得3,5-二氨基-6-（2,3-二氯苯基）-1,2,4-三嗪，即拉莫三嗪粗品；将该粗品进行活性炭脱色、重结晶、清洗、真空干燥，即得拉莫三嗪精品。 

其具体制备工艺如下： 

（1）缩合反应：将氨基胍碳酸氢盐缓缓加入酸性溶液中搅拌至完全溶解，再缓慢加入2,3-二氯苯甲酰氰继续搅拌反应6～8h，反应温度50～80℃，反应完毕，离心除去溶剂并用纯化水漂洗，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐，所述氨基胍碳酸氢盐和2,3-二氯苯甲酰氰的摩尔比为1.2～2.0：1； 

（2）碱中和：取步骤（1）所制2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈的盐溶于水，加入碱液至溶液pH＞10，加热至60～64℃反应1.0～1.5h，离心除去溶剂并用温水漂洗至滤液pH6～8，离心得2-（2,3-二氯苯基）-2-（胍亚氨基）乙腈；