[发明专利]一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于自身免疫调节药物技术领域，涉及依托考昔的一种晶型。具体地，本发明涉及一种依托考昔的晶型，制备该晶型的方法，含有所述晶型作为活性成分的药物组合物，以及该晶型在制备用于治疗急性期或慢性期骨关节炎、或急性痛风性关节炎的药物中的应用。

背景技术

痛风性关节炎是嘌呤代谢障碍、血尿酸增高所致反复发作的关节炎症。人体尿酸是由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤分解而来。尿酸的生成增多和排泄的减少都可使尿酸蓄积而产生高尿酸血症。尿酸盐沉积于关节、关节周围组织和皮下组织，引起关节炎的反复发作，有急性红、肿、剧痛，逐渐产生骨与关节破坏、畸形、关节强直和功能障碍。痛风可有原发性和继发性两类。原发性痛风可与遗传因素有关。继发性痛风可发生于肾功能减退，尿酸排泄减少患者；也可发生于白血病、骨髓瘤以及恶性肿瘤经化疗、放疗后核酸分解增多的患者。

临床表现：

1、原发性痛风多发生于40岁以上男性，女性少见，约占5%。部分病人有家族史。

2、无症状期，仅有高血尿酸。血尿酸增高至关节症状发作时间可达数年。

3、急性发作期：常于夜间突然发作，首先发生于第一跖趾关节，剧痛，于数小时内达到顶点，明显肿胀发红，压痛明显，功能障碍。可伴有发热，高达38～39℃。乏力、厌食、头痛等症状。经1～2周后症状缓解，间歇数月至数年后复发。其他关节趾、拇指、掌指关节、踝、腕、膝、肩等也可发生。饮酒、暴食、疲劳、创伤或精神刺激等均可诱发关节炎发作。

4、慢性关节炎期：关节炎频繁发作，间歇期变短、关节肿胀、关节骨端破坏和增生而致畸形。于耳廓或关节部位出现痛风石。位于皮下，呈淡黄色之结节。痛风石破溃时可流出石灰状物，窦道难以愈合，可继发化脓性感染。约10～20%病人发生尿酸盐结石，并可引起血尿、肾绞痛症状。可发生高血压、冠心病等并发症。

骨关节炎（osteoarthritis）系由于老年或其他原因如创伤、关节的先天性异常、关节畸形等引起关节软骨的非炎症性退行性变及关节边缘骨赘形成，临床可产生关节疼痛、活动受限和关节畸形等症状。常用同义词很多，如骨关节病，退行性关节病，老年性关节炎，肥大性关节炎等。软骨的退行性变可能自20岁后期即已开始，在50岁以上人群中，大多能在X线片上显示骨关节炎的表现。病变在女性往往较男性更为突出，多累及手指关节，膝、髋、脊柱等，是影响老年人活动的最常见原因。

依托考昔，英文名为Etoricoxib，其化学结构式如下：

用于治疗急性期和慢性期骨关节炎的症状和体征，以及治疗急性痛风性关节炎。目前仍希望通过寻求新的依托考昔晶型，以获得具有优良理化性质且适合大规模合成生产的晶型，同时也为治疗关节炎等疾病提供更多的原料选择。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术中的空白，提供了一种稳定性好、药代动力学性质良好的依托考昔晶型，以及制备该晶型的方法，含有所述晶型作为活性成分的药物组合物，和该晶型在制备用于治疗急性期或慢性期骨关节炎、或急性痛风性关节炎的药物中的应用。

本发明人在实验中意外地发现了依托考昔的新晶型，其表现出优良的理化性质，并且溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如片剂、胶囊和颗粒剂中，从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。

本发明提供了一种依托考昔的晶型，所述晶型使用Cu-Ka辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在8.30、8.56、15.14、17.00、17.14、17.78、18.82、21.62、22.34、22.78、23.38、23.64、27.02、27.48、28.58和30.18处具有衍射峰。

根据本发明的晶型，其中，所述晶型以KBr压片法测得的红外吸收光谱在3057cm^-1、3038cm^-1、3007cm^-1、2926cm^-1、1598cm^-1、1563cm^-1、1425cm^-1、1309cm^-1、1188cm^-1、1153cm^-1、1117cm^-1、778cm^-1、770cm^-1、734cm^-1和719cm^-1有特征性谱带。