[发明专利]稳定的依达拉奉三水化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种稳定的依达拉奉三水化合物及其药物组合物。 

背景技术

依达拉奉 

化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）； 

分子式：C₁₀H₁₀N₂₀； 

分子量：174.20； 

结构式：

由于依达拉奉主环是五元环的酮，羰基与N相邻，2号位的N连着不饱和键，很容易氧化，因此这个分子结构很不稳定，遇到氧就会氧化成没有活性的物质，且易产生高分子杂质，对人体造成伤害。此外，因为结构中没有羟基、羧基等亲水集团，而甲基与苯基难溶于水，长时间的溶解过程会加剧其氧化造成不稳定性。目前国内外对依达拉奉注射液的抗氧化方面的研究不是很多，有研究采用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂的，但通过试验发现仅用亚硫酸氢钠较难解决本品的易氧化、不稳定的难题，制备的样品有效期仅为1.5年。 

目前上市的制剂为水针剂，规格为20ml：30mg，用生理盐水稀释后静脉滴注用药。由于依达拉奉难溶于水，稀的水溶液不稳定。目前的注射剂需添加较多的L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧化剂和助溶剂。由于水溶液的稳定性差，再制备过程的加热溶解和高温灭菌较难控制，容易分解，制成品的稳定性对储存条件比较敏感，有效期较短。 

中国专利CN201010568820.2涉及一种高纯度的依达拉奉化合物，属于医药技术领域。本发明提供的依达拉奉化合物，通过活性炭吸附，再通过离子交换膜电渗析和色谱柱进行处理，大大提高了依达拉奉的纯度和含量，提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低， 收率高，适合于工业化生产。 

中国专利CN201010128317.5涉及一种新路线的依达拉奉，该方法以盐酸苯肼为起始原料，和氢氧化钠反应生成苯肼；然后苯肼再和乙酰乙酸乙酯混合回流反应，制得依达拉奉粗品；再将依达拉奉粗品溶于异丙醇-水溶液，加入活性炭吸附，过滤，制得白色结晶状粉末精制品。本发明方法成本低，产品收率高、纯度高。 

中国专利CN200910264437.5公开了一种依达拉奉代谢产物的合成方法，通过该方法一方面可以缩短合成路线，另一方面也可以大大提高目标产物的收率和纯度。 

中国专利CN200910234253.4涉及依达拉奉的一种晶型及其制备方法；其特征在于其粉末X-射线衍射图。该晶型能明显的提高依达拉奉的水溶性，更有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低，制剂的安全性得到了提高。 

本发明的目的是提供一种稳定的依达拉奉化合物及其药物组合物，解决制剂过程中溶解速率慢的问题。 

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种稳定的依达拉奉三水化合物，它能够克服已有技术的不足，有效解决了依达拉奉在水中较难溶解等问题。 

本发明的第二目的在于提供一种稳定的依达拉奉三水化合物的制备方法。 

本发明的第三目的在于提供一种稳定的依达拉奉三水化合物的药物组合物。 

本发明的第三目的在于提供一种稳定的依达拉奉三水化合物的药物组合物的制备方法。 

本发明的目的在于克服现有技术难题，提供一种简单的、易于生产且有效制备依达拉奉三水合物结晶的方法，所得产品有超高的纯度和超低的残留溶剂。 

为了实现该目的，本发明提供了以下技术方案： 

一种制备纯净的依达拉奉三水合物的结晶方法，包括如下步骤： 

1)将依达拉奉粗品加乙醇纯水溶液，在30-50℃下搅拌溶解； 

2)室温下将上述溶液用盐酸调pH值为3-5，然后加入醚类和酮类体积比为 

1:1-4的混合液，在温度10-30℃搅拌析晶； 

3)过滤收集析出的依达拉奉晶体，用步骤2)中醚酮混合液洗涤，真空干燥得纯净的依达拉奉晶体。 

其中， 

步骤1）中，依达拉奉粗品：乙醇纯水溶液=1g：10-20ml，乙醇和纯水的体积比为1:3-5，搅拌温度优选40-50℃。