[发明专利]一类苯胺喹唑啉类化合物的制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一类苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和用途，这类化合物可以被用来放射化学合成为一类正电子显像剂，进行肿瘤显像。

背景技术

喹唑啉是一类用途广泛，具有较高生物活性的重要杂环化合物，主要表现为对EGFR或其酪氨酸激酶（EGFR-TK）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)及其他多个作用靶点的抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用，从而其成为医药界与化学界研究的热点，尤其是4-苯胺喹唑啉类化合物是目前为止发现的活性最高，选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂，该类化合物的主要作用靶点是EGFR。已有数个苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上市，主要包括PDl53035，吉非替尼、埃罗替尼、埃克替尼、Lapatinib，C11033(PD2183805)，EKB-2569和PKl266等。在以4-苯胺喹唑啉为母体，进行结构修饰，再进行C-11,F-18标记用来进行PET显像研究，已经成为PET药物研发的前沿领域。已经有研究报道应用正电子核素¹¹C，F-18标记的PD153035，吉非替尼，埃罗替尼等作为新型的PET显像剂，用来进行肿瘤显像，然而由于¹¹C 的半衰期（t_1/2=20.4 分钟）太短，只能在建有生产正电子核素加速器的PET中心使用，不能进行配送，并且产率很低，生产一次仅仅能够满足一名患者检查需要，这大大限制了这些显像剂的使用，而F-18标记的药物，标记步骤繁琐，标记时间过长，不适合临床推广，本发明合成了一类新的苯胺喹唑啉类化合物，可以用来放射化学合成2位F-18标记的苯胺喹唑啉类正电子药物，进行肿瘤显像，该类苯胺喹唑啉类化合物作为标记前体，标记方法简便，标记产率高。

发明内容

本发明的目的是提供一类苯胺喹唑啉类化合物，即喹唑啉-4-苯胺-2-（N,N,N-三烷基）铵盐衍生物，本发明的化合物是2位三烷基胺取代的苯胺喹唑啉结构，可以在6位，7位，以及与氨基相连的苯环上进行修饰的的结构。

其结构通式为：

其中：

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其结构的特征为2位三烷基胺取代的苯胺喹唑啉结构，可以在6位，7位，氨基以及与氨基相连的苯环上进行修饰的结构。

本发明的另一个目的是提供所述的苯胺喹唑啉类化合物制备方法，即喹唑啉-4-苯胺-2-（N,N,N-三烷基）季胺盐衍生物的制备方法，是用相应的2位取代的氯化物进行有机合成制备，通过以下步骤实现： 

称取2-氯取代的苯胺喹唑啉化合物，溶于3 mL四氢呋喃和1 mL DMF的混合溶剂中，加入0.3 mL的三甲胺的乙醇溶液，冰浴下反应，5天后，停止反应，有白色固体析出，过滤得到2位三烷基胺取代的苯胺喹唑季胺盐。反应式为：

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本发明所述化合物经放化合成为2-氟-18取代的衍生物，即2位三烷基胺取代的苯胺喹唑季胺盐的2位氟代化合物的制备方法，通过以下步骤实现： 

应用回旋加速器应用轰击¹⁸O水，通过¹⁸O(p n)¹⁸F 核反应生产得到¹⁸F离子，用 1mL混合溶液（混合溶液:12.5 mg 4,7,13,16,21,24-六氧-1,10-二氮双环[8.8.8]二十六烷（K₂₂₂）加2.5mg K₂CO₃溶于0.1mL水和0.9mL乙睛）将¹⁸F淋洗到反应管中，蒸干，加入2mL乙睛，再蒸干，加入5mg的2位三烷基胺取代的苯胺喹唑啉季胺盐前体的有机溶液（二甲亚砜, N,N-二甲基甲酰胺,乙睛等），100-140℃反应10min，得到相应的2位氟-18取代的4-苯胺喹唑啉类化合物，经过C-18小柱分离得到产物。

所述的C-18小柱分离的分离柱为制备型或者半制备型的C-18柱，流动相为乙睛与水的淋洗液或者乙醇与水的淋洗液，反应混合物经过HPLC分离得到目标产物。C18小柱为Sep-pak Plus C18, Sep-pak Plus tC18, Sep-Pak Light C18 小柱，Oasisis HLB Plus 小柱[均为美国Waters公司产品]或者也可以自制C18小柱。

反应式为：

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