[发明专利]一种基于炭基铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种基于炭基铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法。

背景技术

盐酸多西环素是一种很好的抗菌药，它是由土霉素加工制成的一种长效广谱的半合成四环素类抗生素，其抗菌谱广，抗菌作用强。除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可以抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体和阿米巴原虫等。特别是慢性气管炎病人的呼吸道常见细菌对强力霉素都比较敏感。并且该药具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用。此外该药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染。盐酸多西环素的市场需求量极大，主要集中在中国生产。但由于原有的生产工艺主要存在着环境污染严重、生产成本高等缺点，这也正是世界上其他国家不再生产该品种的主要原因。目前，盐酸多西环素的生产工艺均是以土霉素为原料，经氯代、脱水，氢化、转化精制而得，其中氢化工艺最为关键，反应存在立体选择性的问题，所得产物有α和β两种异构体，其中α-体有生物活性，而β-体活性很小，英国药典规定强力霉素产品中所含β-异构体不能超过2%，所以提高氢化反应的收率，对整个生产工艺来说很重要，而提高氢化反应的收率关键就是选择合适的催化剂，提高立体选择性。目前采用的氢化催化剂主要有Pd/C和三苯基膦氯化铑[Rh(PPh₃)₃Cl]，前者为非均相催化剂，立体选择性差，氢化收率仅为60%，β-体含量达10%；后者为均相催化剂，收率可达90%，β-体含量低于0.1%，但催化剂用量大，无法回收重复使用，工艺成本相对较高。有文献提出用铱化合物作为催化剂用于盐酸多西环素的氢化生产，所得β-异构体的量低于0.8%，但催化剂的制备收率低且不能回收再利用。另外，也有文献提出用硅胶固定的均相铑催化剂进行氢化反应，这样不影响催化剂的分离，但是不利于工业化生产，成本太高。

目前，盐酸多西环素生产中所用的催化剂已然是钯碳催化剂，为了实现氢化反应的立体选择性，在反应体系中加入了甲基硫脲等毒剂，虽然有一定的立体选择性，但是它们的致癌毒性等带来了巨大的环保压力，所以生产企业急需对现有工艺进行改进。

发明内容

本发明为克服现有技术的不足而提供了一种基于炭基铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，该合成方法选择炭基铑催化剂改进了盐酸多西环素的生产工艺，提高了收率，并且所用的炭基铑催化剂可以回收重复使用。

本发明的技术方案为：一种基于炭基铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）铑配合物通过化学键负载于官能化的活性炭上制备炭基铑催化剂；（2）将步骤（1）制得的炭基铑催化剂分散于有机溶剂中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐为原料，通入氢气，在压力为0.4～2.5MPa，反应温度为40～120℃的条件下反应4～12h，即制得盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素。

本发明所述的步骤（1）中官能化的活性炭的通过酸化、氯化、酯化和氨基化四个步骤而制得，具体过程为：（1）酸化，在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入活性炭，然后加入浓硫酸和浓硝酸的混合物，其中浓硫酸与浓硝酸的体积比为V（H₂SO₄）：V（HNO₃）=0.5～1.5:1，将反应液升温至50～100℃保持6h，降至室温，抽滤，水洗，将滤饼70℃干燥得到固体A；（2）氯化，在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入固体A和溶剂甲苯，氮气保护下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加氯化试剂，升温至70℃，回流24h，然后蒸去甲苯，抽滤，用甲苯重复清洗滤饼，将滤饼于70℃干燥得到固体B；（3）酯化，在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入有机溶剂、固体B和酰化试剂，氮气保护下，于-20～35℃温度下反应24h，抽滤，用相应的有机溶剂清洗滤饼，将滤饼于40℃干燥得到固体C；（4）氨基化，在配有温度计和机械搅拌的反应容器中加入甲醇和水的混合液、固体C和无机碱，其中甲醇与水的体积比为V（CH₃OH）：V（H₂O）=1:1～4，氮气保护下，于25～100℃的温度下回流反应4h，降至室温抽滤，先用水清洗滤饼，再用甲醇清洗滤饼，将滤饼于40℃干燥得到官能化的活性炭。

本发明所述的官能化的活性炭的制备过程中的主要反应方程式为：

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本发明所述的官能化的活性炭制备步骤（1）酸化过程中，浓硫酸和浓硝酸的体积比为V（H₂SO₄）：V（HNO₃）=1:1，反应温度为70～80℃。