[发明专利]稠环吡唑类化合物1-N-取代方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，具体涉及一种稠环吡唑类化合物1-N-取代方法。

背景技术

稠环吡唑类化合物因其结构的可变性和高效广谱的生物活性，在医药和农药等精细化工领域有着广泛的应用。

比如US2011028447A1中公开了一种新型治疗中枢神经系统疾病药物，其重要中间体就是稠环吡唑类化合物，具体为1-N-取代的吲唑-3-羧酸、1-N-取代的吲哚-3-羧酸、1-N-取代的氮杂吲唑-3-羧酸，1-N-取代的氮杂吲哚-3-羧酸等系列化合物，其结构通式为式I，专利中式I化合物是以式II化合物为原料依次经酯化、取代和皂化三步反应合成，具体反应方程式如下：

之所以需要三步反应，主要是因为式II化合物中除1-N位外，2-N位及3-羧酸均可发生取代反应，可能的产物多，纯度和收率都难以控制。通过羧基保护后取代可以避免3-羧酸的取代，但总产率低，成本高，能耗大，操作繁琐，并且因为伴有异构体的产生，大约10%的取代发生在2-N上，使产物的分离纯化变得相当困难，不利于大规模工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是稠环吡唑类化合物1-N-取代反应步骤多，成本高，纯化困难，不适于工业化生产，为了克服以上不足，提供了一种稠环吡唑类化合物1-N-取代方法。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：所述稠环吡唑类化合物1-N-取代方法，通式IV化合物是在碱性试剂存在条件下，通式III化合物在有机溶剂中经取代反应得到的，反应方程式如下：

其中X是CH或N;

取代试剂M¹-L中M¹是C₂-C₁₀烷基、卤代C₂-C₁₀烷基或M²_1-5苄基；

其中每个M²独立地是H、C₁-C₃烷基、卤素、氰基、C₁-C₆烷氧基或三氟甲基；

L是离去基团；

所述碱性试剂为叔丁醇钾或叔丁醇钠。

优选地是，所述碱性试剂与式III化合物的摩尔比为2.1～2.8:1。

优选地是，所述取代试剂M¹-L与式III化合物的摩尔比为1.1～1.5:1。

优选地是，L为卤素、甲磺酰基或苯甲磺酰基。

优选地是，L为Br-或Cl-。

优选地是，所述有机溶剂为DMF、DMSO、乙腈、四氢呋喃、二氧六环和丙酮中的一种以上。

优选地是，所述有机溶剂为DMF。

优选地是，所述取代反应的反应温度为5～40℃。

优选地是，M¹是C₁-C₉烷基-(CH₂)-、氟代C₁-C₉烷基-(CH₂)-或M²_1-5苄基；

其中每个M²独立地是H、F-或三氟甲基。

优选地是，所述M¹是

定义

如下列出了本文所用各种术语的定义：

符号表示连接点。

术语“烷基”指饱和的直链、支链、单环或多个稠和环的碳链（碳环）取代基。上述烷基的实例如直链的乙基、丙基，支链的异丙基、异丁基，单环的环己基、环戊基，多个稠和环的金刚烷基等。

术语“烷氧基”指非环状烷基-O-，其中非环状烷基是指饱和的直链或支链基。上述烷氧基的实例如甲氧基、异丙氧基等。

术语“卤”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。

本发明提供的技术方案比原US2011028447A1专利的方法减少了酯化和皂化两步反应，反应条件温和，操作简便，试剂易得，同时也避免了2-位上的取代的副反应发生，目标化合物产率高达80%以上，非常适合大规模工业化生产。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进一步说明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均可实现本发明目的。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。

下述制备例中：