[发明专利]一种半合成法制备紫杉醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种半合成法制备紫杉醇的方法。

背景技术

紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是从红豆杉属（Taxus）植物中分离出来的一种紫杉烷二萜类化合物。其结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广，被认为是迄今所发现最好的抗癌药物之一。继美国之后，目前紫杉醇作为一线抗癌药物已在40多个国家被批准上市。然而，紫杉醇供应匮乏大大限制了它在临床上的应用。目前，药用紫杉醇的主要来源是从天然红豆杉属植物的树皮中提取分离。但由于该种属植物数量少，生长慢，含量低，且提取难度颇大，从长远考虑根本无法满足日益增长的临床需求。

近年来，紫杉醇化学全合成获得成功，但合成路线复杂，成本过高，故而仅具有研究意义，尚无商业价值。相比较而言，紫杉醇类化学半合成是具有实用价值的一种制备方法，因而显得尤为重要。

半合成研究一般都是以与紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ（10-DAB）为起始原料，通过与紫杉醇的侧链对接而制得紫杉醇前体，最后脱保护得到紫杉醇。10-DAB可以从来源丰富的红豆杉属植物的针叶中提取而得到，且得率高，因而为紫杉醇的半合成提供了充足的原料保障。

目前可以按照科技和专利文献中所描述的众多方法通过半合成方法制备紫杉醇。

意大利专利CN1286828C公开了一种紫杉醇的半合成方法，其中将10-DAB的C-7和C-10位羟基用三氯乙酰基保护，或在催化剂的存在下乙酰化C-10位羟基。将得到的中间体与3-苯基-2-环氧丙酸发生酯化反应，再用叠氮化钠使环氧化物开环，同时使7位脱保护，最后再将叠氮基还原为氨基，再进行苯甲酰化得到紫杉醇。

法国专利CN101128448A公开了以10-DAB为底物，三个步骤“一锅”反应得到巴卡亭Ⅲ衍生物，再通过13位酯化缩合，然后将环状侧链的恶唑烷开环并同时释放7位羟基得到紫杉醇。该反应的缺陷在于使用甲烷基化基团对10-DAB上7位羟基的保护再酯化反应时，转化收率仅为85%，容易产生副反应。而且反应时间较长，反应要求在惰性气体的保护下进行，反应条件严格，不利于工业化生产。

从文献中可以明显看出：紫杉醇的半合成一个关键问题是选择性的保护10-DAB上的羟基，使C-10位乙酰化反应。10-DAB上各羟基的活性顺序为C-7＞C-10＞C-13，想要让C-10位乙酰化而C-7位不发生反应，就必须将C-7位保护起来。最常用的保护基是三乙基硅基（TES）。

上述半合成紫杉醇的方法中开环脱保护都是使用乙酸乙酯、甲醇或乙醇等溶剂，反应时间长，副产物多。

发明内容

本发明的目的在于提出一种半合成法制备紫杉醇的方法，该方法反应收率较高、反应条件温和、反应时间较快、副产物较少、后处理简便、适合于工业化生产的工业。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

一种制备紫杉醇的方法，其包括以下步骤：

（1）在CeCl₃.7H₂O的存在下，将式I所示化合物（又称10-DAB）的10位羟基乙酰化，得式II所示化合物（又称巴卡亭III）；

（2）将式II所示化合物的7位羟基用三乙基氯硅烷保护，得式III所示化合物（又称7-TES-巴卡亭III）；

(3)式III所示化合物与(4S,5R)-2,4-二苯基-4,5-二氢恶唑-5-羧酸经缩合反应得到式IV所示化合物（紫杉醇前体）；

（4）将式IV所示化合物的侧链恶唑环开环，并同步脱除7位的三氯乙酰保护基，得到紫杉醇。

作为优选，步骤（1）中，在CeCl₃.7H₂O的存在下，式I所示化合物与乙酸酐在四氢呋喃中反应而使其10位羟基乙酰化。10-DAB的C-7位和C-10位上有两个活性较强的羟基，且C-7位的羟基活性大于C-10位的羟基，在通常情况下加入乙酸酐时两个羟基都会发生乙酰化反应，将羟基酯化；本发明的一个特点就在于选用高效专一性催化剂CeCl₃.7H₂O，在该催化剂存在下，C-10位羟基发生乙酰化反应而C-7位羟基则不会发生反应，反应在温和条件下进行，收率高，副产物少。

进一步优选地，所述式I所示化合物与CeCl₃.7H₂O的质量比为1：（0.05～0.2），进一步优选为1：0.1；