[发明专利]一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用。 

背景技术

帕瑞昔布钠(Parecoxib sodium)由Pharmacia(现为辉瑞)公司开发，是全球第一个静脉给药的选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，是伐地昔布(valdecoxib)的前体药物，主要用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠结构如式IV所示。 

2002年，帕瑞昔布钠在欧盟15国及挪威和冰岛获准上市销售，2008年，中国SFDA批准帕瑞昔布钠在中国上市，商品名为特耐(Dynastat)。由于是非肠道途径给药，帕瑞昔布钠弥补了昔布类药物对不宜口服的病人如术后急性疼痛病人的治疗缺陷，具有抑制超敏，根除疼痛的独特优势，快速持久镇痛的特性与良好安全性的结合，为医师提供了更优化的镇痛选择。 

CN1578774A、WO2005123701A1中公开了以1,2-二苯乙酮为原料，经不同路径，制得式V化合物(5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇)，再由式V化合物制备帕瑞昔布或其钠盐的方法。 

但是，我们发现其工业化合成产率并不高，因此对其合成路线，以及合成方法中可能存在的影响产率的因素进行的研究。 

发明内容

本发明的目的在于寻找影响帕瑞昔布及其盐合成过程中影响终产物纯度的因素，并通过对这一因素的查找和控制，尽量提高最终产品的纯度。 

具体来说，本发明公开了一种式IV所示的帕瑞昔布钠化合物，以式V化合物为原料制得； 

所述式V化合物投料前，预先对式V化合物纯度进行检测，其中含有的式III化合物质量百分数不高于0.5%； 

进一步解释这一创新点，本发明公开的一种以5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇（即式Ⅴ化合物）为原料制备帕瑞昔布或其药学上可接受的方法，所述5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇用作原料前，对其中所含式III化合物含量进行检测，5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇经检测应当基本不含式III化合物。所谓的基本不含式III化合物是指5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇样品中式III化合物的质量百分数不高于0.5%，优选不高于0.2%，更优选不高于0.1%。 

特别地优选是低于0.5%，更优选地是低于0.2%，最为优选地是低于0.1%。 

进一步地，我们公开了在帕瑞昔布钠制备过程中，对于原料式Ⅴ化合物中，式Ⅲ化合物的检测方法，一种5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的纯度测定方法，所述纯度测定方法为HPLC法，所述HPLC流动相为甲醇—0.01mol/L的磷酸氢二钠溶液体系，其中甲醇与0.01mol/L的磷酸氢二钠溶液的体积比为40：60，所用到的检测仪器为紫外检测仪，所述检测波长为225nm。所述5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇的保留时间为3.599min左右，这里所谓的左右是指允许包含有2%的误差范围；优选的范围为 3.58～3.62min，更优选的范围为3.59～3.61min；式III化合物的保留时间为2.910min左右，这里所谓的左右是指允许包含有2%的误差范围；优选的范围为2.90～2.94min，更优选的范围为2.91～2.93min。 

特别地，我们公开的HPLC检测条件为： 

色谱柱：ACE Phenyl柱(150mm*3.0mm) 

流动相：甲醇―0.01mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调节pH值至3.5±0.2)(40：60) 

柱温：40℃ 

检测波长：225nm 

流速：0.5mL/min 

进样量：20μL 

式III化合物保留时间基本为2.910分钟。 

同时，本发明提供了一种式III化合物或其盐，优选地为式III化合物，即3-甲基-4,5-二苯基-4,5-二氢异噁唑-5-醇。