[发明专利]一种表面修饰聚乙二醇衍生物的氟尿苷-层状双金属氢氧化物纳米杂化物及其制备

说明书

技术领域

本发明属于材料和医药制剂技术领域，涉及一种表面修饰聚乙二醇衍生物的氟尿苷-层状双金属氢氧化物纳米杂化物（FL-LDH-MPS）及其制备方法。

背景技术

随着科学的发展和科技的进步，人们对疾病的治疗效果和治疗手段的要求日益提高。如何提高疗效、简化用药方式、降低药物的毒副作用是科技工作者的研究重点。尤其是对毒性很大的抗癌药物来说，研究和开发新型高效药物靶向-控释体系是药剂学界的重要课题之一。

层状双金属氢氧化物(Layered Double Hydroxides,LDH)，又称类水滑石（Hydrotalcite-like compounds，HTlc），是由两种或两种以上金属元素组成的具有水滑石层状晶体结构的氢氧化物。LDH具有独特的结构特点：其一具有层状晶体结构，层片带结构正电荷；其二是层间存在可交换的阴离子。特殊的结构赋予其特殊的性能，研究证明，LDH的层间可作为微型贮存器，将药物分子插入其间形成药物-LDH纳米杂化物，因药物分子与层板间的相互作用以及空间位阻效应，可实现药物的有效控释。作为药物的传输载体，LDH具有安全、稳定、生物可降解性和生物相容性好等特点，但研究发现药物插层后极易发生团聚，分散稳定性差，另外其本身还缺乏伪装隐形能力和靶向能力，限制了其临床应用。因此，对药物-LDH纳米杂化物进行表面修饰，以改善其分散稳定性，赋予其伪装隐形能力和靶向能力，是基于LDH的药物输送-控释体系的重要研究内容之一，目前还未见报道。

聚乙二醇（PEG）为水溶性高分子聚合物，因具有良好的生物相容性而被美国食品药物管理局（FDA）批准可作为体内注射药用聚合物。已有报道，将PEG衍生物修饰到药物分子或纳米材料表面可增强其伪装隐形性和分散稳定性；在J.control.release.2001,74(2):159-171中，Greenwald R B.将双功能PEG衍生物通过一端偶联药物分子，一端偶联靶向分子，提高了药物的缓释效果和靶向性；在Colloids Surf.A,2011,384(1-3):585-591中，Li D.X.等分别将聚乙二醇单甲醚硫酸酯盐和聚乙二醇单甲醚癸二酸酯盐（MPS）修饰到Mg-Al LDH表面，发现LDH的分散性和稳定性都得到了明显改善。

氟尿苷化学名为2′-脱氧-5-氟尿苷(2′-Deoxy-5-Floxuridine，记为Floxuridine)，是氟尿嘧啶的脱氧核苷衍生物，易溶于酸、碱等溶液。对肝癌、胃肠道癌、乳腺癌和肺癌等有明显疗效，尤其对无法手术的原发性肝癌疗效显著；但是其副作用同样明显，主要表现为神经和心肌毒性，临床常见为腹泻、恶心等。目前国内外研究学者皆希望通过制剂学手段,增加药物缓释-控释效果，增强药物靶向性，降低药物毒性。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，以氟尿苷（FL）插层LDH（FL-LDH）纳米杂化物为模型体系，以具伪装隐形作用的聚乙二醇（PEG）衍生物聚乙二醇单甲醚癸二酸酯盐（MPS）为修饰剂，制备出MPS修饰的FL-LDH纳米杂化物，用于改善氟尿苷-层状双金属氢氧化物分散稳定性和伪装隐形性，提高氟尿苷的靶向输送及控释效果，以提高药效，降低药物毒副作用等。

本发明的内容为：以LDH为主体，以氟尿苷为插层客体，通过共沉淀方法将氟尿苷组装到LDH层间，制备一种氟尿苷-层状双金属氢氧化物纳米杂化物（简记为FL-LDH）；合成具伪装隐形作用的聚乙二醇（PEG）衍生物聚乙二醇单甲醚癸二酸酯盐（MPS），并将其修饰到FL-LDH表面得到FL-LDH-MPS纳米杂化物。此材料可用于氟尿苷的缓释，伪装隐形，靶向输送，有效降低其毒副作用。本发明可以通过调整FL-LDH-MPS纳米杂化物的合成条件，实现对FL-LDH-MPS纳米杂化物结构、组成及释放速率的控制。